Science上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員正在利用一種特殊的方法來(lái)檢測(cè)一種新型的HIV藥物，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，但病毒開(kāi)始對(duì)早期的藥物產(chǎn)生抗性時(shí)，其并不會(huì)阻斷或者抑制藥物的效應(yīng)，而是會(huì)繞過(guò)這些藥物來(lái)感染機(jī)體。

 

文章中，研究者就描述了不成熟的HIV的詳細(xì)作用機(jī)制；HIV包括兩種形式：成熟病毒顆粒和未成熟病毒顆粒，不成熟的病毒顆粒實(shí)在感染個(gè)體的細(xì)胞中進(jìn)行組裝的，當(dāng)未成熟的病毒顆粒離開(kāi)細(xì)胞后，其在感染其他個(gè)體之前必須改變成為成熟的形式，當(dāng)前研究者正在對(duì)一類新型藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這類藥物就可以抑制病毒的成熟過(guò)程，但截止到目前為止科學(xué)家并不清楚這種藥物的作用機(jī)制。

 

為了從未成熟過(guò)渡到成熟狀態(tài)，HIV不得不切斷其主要結(jié)構(gòu)單元之間的聯(lián)系，并且對(duì)結(jié)構(gòu)組分進(jìn)行重排；文章中研究者就發(fā)現(xiàn)了一種重要的切割點(diǎn)，其可以連接病毒的衣殼蛋白和間隔肽1(spacerpeptide)，如果沒(méi)有被切割，病毒就不會(huì)成熟；研究者利用電子斷層掃描術(shù)和X線斷層成像技術(shù)精確揭示了未成熟HIV的3D信息，他們發(fā)現(xiàn)，這種切割點(diǎn)往往隱藏到了病毒切割機(jī)器不能作用的區(qū)域，因此對(duì)于病毒成熟的過(guò)程而言，首先其結(jié)構(gòu)必須發(fā)生改變，必須將切割點(diǎn)暴露出來(lái)。

 

研究者FlorianSchur說(shuō)道，當(dāng)我們利用一種抑制性藥物觀察病毒結(jié)構(gòu)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，這種抑制藥物并不會(huì)抑制切割機(jī)器發(fā)揮作用，而且這種藥物會(huì)將不成熟的病毒結(jié)構(gòu)鎖定，以便其不能夠被切割從而使得病毒成熟。當(dāng)這種新型抑制藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)的時(shí)候，研究者就發(fā)現(xiàn)，這種抑制藥物并不會(huì)影響攜帶特殊突變的HIV病毒，也就是說(shuō)這些病毒對(duì)新型抑制藥物是耐受的；隨后通過(guò)確定病毒切割點(diǎn)的結(jié)構(gòu)以及藥物的作用機(jī)制，研究者就清楚地理解了這些突變所產(chǎn)生的效應(yīng)。

 

利用電子斷層掃描術(shù)和X線斷層疊加技術(shù)，研究者們就能夠清楚研究不規(guī)則病毒（諸如HIV）內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，從本質(zhì)上來(lái)講，科學(xué)家們利用電鏡技術(shù)就可以獲得樣本的3D圖像，隨后他們就可以獲得所要研究對(duì)象的所有拷貝，比如衣殼蛋白和間隔肽1。當(dāng)研究者們獲得大量的微觀成像圖像后，他們就能夠進(jìn)行更加深入的研究，本文的研究結(jié)果為科學(xué)家們深入揭示HIV對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制，及后期開(kāi)發(fā)改造新型靶向作用HIV的新型藥物或?qū)⑻峁┬碌难芯烤€索和思路。

 

文章題目：AnatomicmodelofHIV-1capsid-SP1revealsstructuresregulatingassemblyandmaturationh

 

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自加拿大蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心的研究人員鑒定出在抗逆轉(zhuǎn)病毒治療（antiretroviraltherapy,ART）期間，為HIV病毒提供“安全場(chǎng)所”的細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2016年7月14日發(fā)表在PLoSPathogens期刊上，論文標(biāo)題為“CD4+TCellsExpressingPD-1,TIGITandLAG-3ContributetoHIVPersistenceduringART”。

 

論文通信作者、蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心研究員NicolasChomont說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)靶向HIV病毒庫(kù)的細(xì)胞標(biāo)志物，可能有朝一日治愈HIV感染者。”ART治療阻止HIV感染發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。然而，在進(jìn)行ART治療期間，HIV病毒持續(xù)存在于一小群細(xì)胞（被稱作病毒庫(kù)，或者病毒池）中。Chomont說(shuō)，“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物發(fā)揮良好作用。一般而言，在醫(yī)院血液測(cè)試中，HIV病毒載量下降到不能檢測(cè)到的水平。問(wèn)題是如果病人停止ART治療，那么這種病毒快速地重現(xiàn)江湖，這是因?yàn)樗鼈冸[藏在這些病毒庫(kù)中。我的實(shí)驗(yàn)室的目標(biāo)是鑒定HIV病毒潛藏在哪些細(xì)胞中和清除它們。如果我們?nèi)〉贸晒Φ脑挘敲幢桓腥菊呖赡茏罱K安全地停止ART治療，畢竟ART治療也不是沒(méi)有副作用。”

 

HIV需要潛藏在細(xì)胞中或者說(shuō)一種安全的港灣里，以便生存和復(fù)制。它通常生活在CD4+T細(xì)胞中，其中CD4+T細(xì)胞是一類白細(xì)胞，其作用在于激活體內(nèi)抵抗感染的防御機(jī)制。但是發(fā)現(xiàn)HIV病毒庫(kù)就好比是大海撈針。在一大群CD4+T細(xì)胞中，這種病毒庫(kù)存在的比率僅為一百萬(wàn)分之一。

 

Chomont團(tuán)隊(duì)證實(shí)容納著HIV病毒的CD4+T細(xì)胞具有一種共同的免疫特征。論文第一作者、蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心研究員RémiFromentin鑒定出三種細(xì)胞標(biāo)志物作為這些病毒庫(kù)的典型特征。這三種標(biāo)志物為蛋白PD-1、LAG-3和TIGIT，是由容納著這種持續(xù)存在的HIV病毒的CD4+T細(xì)胞表達(dá)的。Chomont說(shuō)，“將CD4+T細(xì)胞比作一間房子，PD-1、LAG-3和TIGIT就是這間房子的煙囪、大門(mén)和圍欄。我們的目標(biāo)就是破壞具有這些典型特征的房子以便清除這種病毒。”

 

文章題目：CD4+TCellsExpressingPD-1,TIGITandLAG-3ContributetoHIVPersistenceduringART

 

 

病原體和它們的宿主之間不斷的戰(zhàn)爭(zhēng)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是進(jìn)化的主要?jiǎng)恿?，但是在此之前，科學(xué)家們沒(méi)有工具跨物種和跨基因組地對(duì)這些戰(zhàn)爭(zhēng)模式進(jìn)行全局研究。在一項(xiàng)新研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員使用大數(shù)據(jù)分析來(lái)揭示病毒“影響人類和其他哺乳動(dòng)物進(jìn)化”的完整程度。

 

他們的發(fā)現(xiàn)提示著自從人類與黑猩猩在進(jìn)化上分離（divergence）以來(lái)，在所有的蛋白質(zhì)適應(yīng)（proteinadaptation）中，有30%是由病毒驅(qū)動(dòng)的。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在eLife期刊上，論文標(biāo)題為“Virusesareadominantdriverofproteinadaptationinmammals”。

 

論文第一作者、斯坦福大學(xué)博士后研究員DavidEnard博士說(shuō)，“當(dāng)一種病毒性流行病在進(jìn)化過(guò)程的某一時(shí)間點(diǎn)上發(fā)生時(shí)，該病毒靶向感染的宿主群體要么適應(yīng)，要么走向滅絕。我們知道這一點(diǎn)，但是真正讓我們吃驚的是，我們清晰地發(fā)現(xiàn)這種戰(zhàn)爭(zhēng)模式的強(qiáng)度。這是首次證實(shí)病毒對(duì)適應(yīng)產(chǎn)生如此強(qiáng)大的影響。”蛋白質(zhì)執(zhí)行各種各樣的功能，從而讓我們的細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn)起來(lái)。通過(guò)揭示蛋白質(zhì)形狀和組成上小的調(diào)整（即所謂的蛋白質(zhì)適應(yīng)）如何有助人類和其他哺乳動(dòng)物對(duì)病毒作出反應(yīng)，這項(xiàng)研究可能有助于科學(xué)家們找到抵抗現(xiàn)今的病毒威脅的新療法。

 

論文通信作者、斯坦福大學(xué)生物學(xué)系副主任生物學(xué)教授DmitriPetrov博士說(shuō)，“我們正在了解在過(guò)去，細(xì)胞中的哪一部分被用來(lái)抵抗病毒，同時(shí)想必這對(duì)有機(jī)體本身沒(méi)有不利影響。這應(yīng)當(dāng)有助我們找到用來(lái)研究新療法的蛋白。”之前對(duì)病毒與蛋白之間的相互作用的研究幾乎全部集中在直接參與免疫反應(yīng)的單個(gè)蛋白上。最合乎邏輯的是，你會(huì)期望找到病毒驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)適應(yīng)。這是首個(gè)研究對(duì)所有類型的蛋白進(jìn)行全局性了解。

 

研究結(jié)果表明適應(yīng)在與病毒相互作用的蛋白質(zhì)中發(fā)生的頻率是其他蛋白質(zhì)的3倍。Petrov說(shuō)，“我們都對(duì)我們和其他生物如何進(jìn)行進(jìn)化和讓我們成為我們現(xiàn)在的樣子的進(jìn)化壓力感興趣。這種與病毒之間的持續(xù)戰(zhàn)爭(zhēng)在每個(gè)方面都塑造著我們---不只是抵抗感染的新蛋白質(zhì)，而是所有的一切---的發(fā)現(xiàn)是影響深遠(yuǎn)的。所有生物都與病毒共同生存了數(shù)十億年；這項(xiàng)研究表明這些相互作用影響著細(xì)胞的每個(gè)部分。”

 

病毒幾乎劫持宿主細(xì)胞的所有功能以便進(jìn)行復(fù)制和傳播，因此它們要比其他的進(jìn)化壓力（如捕食或環(huán)境條件）在更大程度上促進(jìn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)化是說(shuō)得通的。這項(xiàng)研究揭示了一些長(zhǎng)期存在的生物奧秘，比如親緣關(guān)系較為密切的物種進(jìn)化為不同的細(xì)胞機(jī)構(gòu)來(lái)執(zhí)行相同的細(xì)胞功能，如DNA復(fù)制或細(xì)胞膜制造?？茖W(xué)家們之前并不知道是進(jìn)什么化力量能夠?qū)е逻@些變化。Petrov說(shuō)，“這篇論文是首次提供足夠大的和足夠純凈的數(shù)據(jù)來(lái)一舉解釋很多這樣的難題。”當(dāng)前，研究人員正在使用這些發(fā)現(xiàn)來(lái)更加深入地研究過(guò)去的病毒流行病，希望為抵抗當(dāng)今的疾病提供新的見(jiàn)解。比如，類似HIV的病毒在整個(gè)進(jìn)化史的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上快速地感染我們的祖先和其他的動(dòng)物物種。研究這些病毒對(duì)特定群體的影響可能針對(duì)我們與病毒之間的持續(xù)戰(zhàn)爭(zhēng)和我們可能在下一場(chǎng)大戰(zhàn)如何取得勝利獲得新的見(jiàn)解。

 

文章題目：Virusesareadominantdriverofproteinadaptationinmammals

 

治愈HIV感染的終極障礙時(shí)存在潛伏性HIV感染的細(xì)胞。當(dāng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法停止時(shí)，這些被感染的細(xì)胞能夠再次喚醒和產(chǎn)生新的HIV病毒。這些潛伏性HIV感染的細(xì)胞不受抗逆轉(zhuǎn)錄療法的影響，也不能夠免疫系統(tǒng)識(shí)別到。在一項(xiàng)新的研究中，為了使得醫(yī)學(xué)朝治愈HIV感染的目標(biāo)更接近，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校和夏威夷大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)人糖結(jié)合蛋白---半乳凝集素-9（galectin-9）---強(qiáng)效地迫使?jié)摲腍IV不再躲藏，并且在HIV逃離出來(lái)過(guò)程中毒殺它。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在PLoSPathogens期刊上，論文標(biāo)題為“HumanGalectin-9IsaPotentMediatorofHIVTranscriptionandReactivation”。論文第一作者為加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院科學(xué)家MohamedAbdel-Mohsen博士。論文通信作者為加州大學(xué)舊金山分校格拉斯通病毒學(xué)與免疫學(xué)研究所AIDS研究中心副主任SatishPillai博士。

 

Abdel-Mohsen、Pillai和同事們?cè)缜暗难芯恳谚b定出關(guān)鍵性的人基因參與維持這種被HIV感染的細(xì)胞的潛伏和隱藏狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上，Abdel-Mohsen、Pillai和同事們利用前沿技術(shù)證實(shí)作為一種β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，galectin-9重新激活潛伏的HIV，使得被感染的細(xì)菌能夠被免疫系統(tǒng)識(shí)別。這種在治療上強(qiáng)迫潛伏的HIV不再躲藏的概念可作為一種治愈方法，該方法被稱作“激活并殺死（shockandkill）”HIV根除策略。

 

Pillai博士解釋道，“在將近二十年來(lái)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法能夠有效地抑制HIV復(fù)制，但是這些藥物并不完全地清除HIV感染，也不能完全恢復(fù)健康。我們需要一種方法將HIV病毒從它在體內(nèi)的潛藏池中驅(qū)趕出來(lái)，從而允許人體自己的免疫系統(tǒng)清除它。”除了讓潛伏性HIV感染的細(xì)胞被免疫細(xì)胞摧毀外，研究人員發(fā)現(xiàn)在被感染的細(xì)胞中，galectin-9強(qiáng)烈地增加一種被稱作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表達(dá)水平。APOBEC3G是一種致命的突變?cè)?，破壞HIV等病毒的遺傳密碼。這就確保在galectin-9的作用下，從潛伏狀態(tài)中走出來(lái)的病毒在從被感染的細(xì)胞內(nèi)逃離出來(lái)的途中被清除。這些發(fā)現(xiàn)揭示出galectin-9是HIV治愈武器庫(kù)中的一種新的武器，在接受抗逆轉(zhuǎn)病毒療法時(shí)促進(jìn)被感染的個(gè)人體內(nèi)的潛伏HIV病毒庫(kù)根除。

 

這項(xiàng)研究還揭示出galectin-9的作用機(jī)制：操縱被HIV感染的細(xì)胞表面上的糖分子來(lái)傳遞迫使?jié)摲訦IV不再躲藏的信號(hào)。Abdel-Mohsen說(shuō)，“Galectin-9結(jié)合到細(xì)胞表面上的某些糖分子，啟動(dòng)一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而迫使HIV不再躲藏。在此之前很少有人關(guān)注到人細(xì)胞表面上的這種糖分子如何影響位于這種細(xì)胞內(nèi)部的HIV病毒的命運(yùn)。這種糖分子可能是開(kāi)發(fā)能夠被用來(lái)治愈HIV和一系列其他的傳染病的新療法的關(guān)鍵。”

 

文章題目：HumanGalectin-9IsaPotentMediatorofHIVTranscriptionandReactivation

 

美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心１５日?qǐng)?bào)告說(shuō)，美國(guó)紐約市報(bào)告迄今已知第一例經(jīng)由性行為女性傳播給男性的寨卡病例。報(bào)告認(rèn)為，此前經(jīng)由性行為傳播的寨卡病例都是由男性傳給其性伙伴，在紐約市發(fā)現(xiàn)的女傳男寨卡病例“增進(jìn)了對(duì)寨卡性傳播的認(rèn)識(shí)”。

 

據(jù)美國(guó)疾控中心提供的信息，病毒傳播者為一名２０多歲的未懷孕女性，從寨卡流行地區(qū)返回紐約市。她在返程途中出現(xiàn)頭痛和腹部絞痛癥狀，返回當(dāng)天與男性伴侶發(fā)生無(wú)保護(hù)性行為。第二天，這名女性出現(xiàn)發(fā)熱、斑丘疹、背痛等癥狀，就診后確診感染寨卡病毒。

 

數(shù)日后，此女２０多歲的男性伴侶也出現(xiàn)發(fā)熱、斑丘疹等癥狀，血液和尿液檢測(cè)表明他也感染寨卡病毒。這名男性此前一年沒(méi)有出國(guó)旅行史，也沒(méi)有其他性伙伴。

 

去年以來(lái)，寨卡病毒在巴西等美洲國(guó)家持續(xù)肆虐。絕大多數(shù)寨卡病毒感染者癥狀溫和，但公眾主要擔(dān)心寨卡病毒導(dǎo)致新生兒小頭癥。目前尚無(wú)針對(duì)寨卡病毒的有效治療方法和疫苗。

 

雖然如今艾滋病不再意味著“死刑”，但我們?nèi)匀粺o(wú)法徹底攻克它，近日刊登在國(guó)際雜志MolecularTherapy上的一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)HIV的研究又取得了巨大進(jìn)展；他們表示，未來(lái)HIV或許無(wú)處可藏，完全治療HIV幾乎是不可能的，但病毒通常會(huì)隱藏在機(jī)體多個(gè)位置形成所謂的HIV病毒庫(kù)。

 

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）可以阻斷病毒復(fù)制但不能完全消除包含休眠HIV的細(xì)胞，因此雖然患者可以被成功治療而且免于疾病侵?jǐn)_，但一旦療法停止HIV就會(huì)重新萌發(fā)，并且重新向病毒庫(kù)存儲(chǔ)病毒粒子。打敗HIV的最后階段就是尋找并且破壞潛伏的病毒，如果研究者可以成功做到這一點(diǎn)，那么他們或許就可以完全治療HIV感染。

 

研究者LucyDorrell表示，如今我們正在同Immunocore公司開(kāi)展聯(lián)合研究來(lái)調(diào)查基于ImmTAVs藥物的新型工程化免疫動(dòng)員T細(xì)胞受體的潛力，研究者設(shè)計(jì)了一種雙頭蛋白用來(lái)清除HIV感染的細(xì)胞；本文研究中研究人員就報(bào)道了關(guān)于ImmTAVs藥物的最新研究進(jìn)展。HIV可以靶向作用CD4+T細(xì)胞，如果病毒感染未能得到及時(shí)治療，活性HIV就會(huì)引發(fā)細(xì)胞破壞最終引發(fā)患者發(fā)生AIDS。

 

ImmTAVs是一種雙頭蛋白，其中一端包含著遺傳工程化的T細(xì)胞受體，其可以幫助檢測(cè)感染細(xì)胞中的HIV蛋白，另一端是可以結(jié)合CD3的抗體，CD3存在于CD8+T細(xì)胞表面，因此ImmTAVs就可以招募一系列CD8+T細(xì)胞并且重新對(duì)其進(jìn)行修飾來(lái)使其有效清除HIV感染的細(xì)胞。研究者Dorrell表示，我們利用成功接受ART療法的患者機(jī)體的細(xì)胞進(jìn)行研究，當(dāng)將藥物ImmTAVs加入治療后我們發(fā)現(xiàn)，患者機(jī)體中的CD8+T細(xì)胞相比天然免疫反應(yīng)而言，可以更加高效地殺滅患者機(jī)體中被感染的CD4+T細(xì)胞；此外如果利用來(lái)自健康供體機(jī)體的CD8+T細(xì)胞進(jìn)行研究，我們發(fā)現(xiàn)了更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，受感染細(xì)胞的清除率可以高達(dá)85%，這或許是因?yàn)?，盡管患者接受了長(zhǎng)期的ART療法，但CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)的全面性功能失調(diào)并不能完全被修復(fù)。

 

當(dāng)前研究者們開(kāi)發(fā)了一種新型的“踢走+殺滅”方法來(lái)清除患者機(jī)體的HIV，而休眠的HIV可以被再度激活，隨后添加一種藥物或疫苗或許就可以有效消除包含再度活化HIV的細(xì)胞，研究結(jié)果表明，ImmTAVs或許可以有效清除休眠狀態(tài)中的HIV。研究者開(kāi)始利用潛伏期逆轉(zhuǎn)制劑來(lái)喚醒HIV，一旦HIV再度活化，就可以利用ImmTAVs對(duì)其有效清除，從而達(dá)到徹底根治HIV的目的。

 

文章題目：EliminationofLatentlyHIV-infectedCellsfromAntiretroviralTherapy-suppressedSubjectsbyEngineeredImmune-mobilizingT-cellReceptors

 

 

T細(xì)胞的激活最初需要抗原信號(hào)，共刺激因子以及細(xì)胞因子的共同作用。IL-10是一種普遍性的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，它參與調(diào)節(jié)了宿主的抗感染的免疫反應(yīng)。IL-10能夠直接或間接地作用于CD4或CD8細(xì)胞并抑制其增殖，活化以及記憶的形成。在慢性的病毒感染過(guò)程中，IL-10信號(hào)能夠引發(fā)T細(xì)胞的衰竭，而IL-10信號(hào)的阻斷則能夠促進(jìn)T細(xì)胞的反應(yīng)以及病毒的清除。此外，IL-10以及PD-1聯(lián)合阻斷療法能夠提高LCMV病毒感染過(guò)程中抗病毒T細(xì)胞的反應(yīng)并加快病毒的清除進(jìn)程。另一方面，IL-10能夠與IL-4以及TGF-b結(jié)合抑制活化的CD8T細(xì)胞中IFN-r的產(chǎn)生。

 

盡管在慢性病毒感染過(guò)程中IL-10具有明顯的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，但是其在急性感染過(guò)程中的作用則十分復(fù)雜。此前研究認(rèn)為在急性的LCMV感染中IL-10的功能甚微，而其它一些研究則發(fā)現(xiàn)IL-10能夠促進(jìn)記憶性CD8T細(xì)胞的成熟。此外，IL-10對(duì)CD8T細(xì)胞的初次激活以及二次激活可能具有相反的作用。因此，要想了解IL-10對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)的影響離不開(kāi)對(duì)其它細(xì)胞因子信號(hào)的認(rèn)識(shí)。除此之外，IL-10對(duì)于Tfh細(xì)胞的功能以及生發(fā)中心的形成是否具有影響目前還不太清楚。

 

為了研究在LCMV急性感染過(guò)程中，IL-10對(duì)記憶T細(xì)胞的形成，CD4T細(xì)胞的分化以及生發(fā)中心形成的影響，來(lái)自美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)的AllanJ.Zajac課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《JournalofImmunology》雜志上。

 

文章題目：IL-10 Regulates Memory T Cell Development and the Balance between Th1 and Follicular Th Cell Responses during an Acute Viral Infection