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PLoS Pathog:重磅!首次揭示HIV侵入細(xì)胞核機制

2018-07-25 來源:中國病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:HIV感染并殺死免疫系統(tǒng)細(xì)胞,包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這會破壞免疫系統(tǒng),使病人容易感染上常見的細(xì)菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統(tǒng)的人們體內(nèi)不會導(dǎo)致問題的病原體。

 在一項新的研究中,來自美國芝加哥洛約拉大學(xué)(LoyolaUniversityChicago)的研究人員解決了一個長期困擾著HIV研究界的秘密:HIV如何成功地進(jìn)入免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞核。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月21日發(fā)表在PLoSPathogens期刊上,論文標(biāo)題為“KIF5BandNup358CooperativelyMediatetheNuclearImportofHIV-1duringInfection”。論文通信作者為芝加哥洛約拉大學(xué)斯特里奇醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)系副教授EdwardM.Campbell博士。

 
HIV感染并殺死免疫系統(tǒng)細(xì)胞,包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這會破壞免疫系統(tǒng),使病人容易感染上常見的細(xì)菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統(tǒng)的人們體內(nèi)不會導(dǎo)致問題的病原體。
 
一旦HIV進(jìn)入細(xì)胞,它不得不發(fā)現(xiàn)一種進(jìn)入細(xì)胞核---含有細(xì)胞DNA的區(qū)室---內(nèi)部的方法。很多相關(guān)的病毒會等到細(xì)胞分裂時才做到這一點,這是因為在細(xì)胞分裂時,包圍著細(xì)胞核的保護(hù)性核膜解體了。但是在含有完整核膜的未發(fā)生分裂的細(xì)胞中,HIV也有辦法進(jìn)入它的細(xì)胞核。
 
HIV如何穿過核膜進(jìn)入細(xì)胞核中一直是個謎。這部分上是因為HIV的蛋白外殼比細(xì)胞核膜上的核孔大50%。正常情形下,這些核孔能夠讓蛋白和其他物質(zhì)在細(xì)胞核和細(xì)胞其他部分之間來回進(jìn)出。
 
Campbell和同事們發(fā)現(xiàn)一種被稱作KIF5B的馬達(dá)蛋白與HIV-1的蛋白外殼和細(xì)胞核孔相互作用,從而允許HIV進(jìn)入細(xì)胞核。正常情形下,KIF5B在細(xì)胞內(nèi)遠(yuǎn)離細(xì)胞核的地方運送多種運載物。但是HIV劫持KIF5B,讓它發(fā)揮一種不同的作用:它誘導(dǎo)KIF5B扯下核膜片段,并將這些片段運送到遠(yuǎn)離細(xì)胞核的地方,因而使得核孔足夠?qū)挾沟肏IV能夠穿過。(這些核膜片段實際上是由一種被稱作Nup358的核孔蛋白扯下的,但是在KIF5B的介導(dǎo)下完成的。)
 
這一發(fā)現(xiàn)為抵抗HIV提供一種潛在的新策略。開發(fā)阻止KIF5B破壞核孔的藥物將會阻止HIV悄無聲息地溜進(jìn)細(xì)胞核中。這會使得免疫系統(tǒng)有足夠的時間發(fā)出警報,從而攻擊和摧毀HIV。
 
在細(xì)胞質(zhì)中,有檢測病毒和它們的DNA的監(jiān)控機制。但是,HIV通常能夠在它被這些機制檢測出來之前進(jìn)入細(xì)胞核。將HIV困在細(xì)胞質(zhì)中將不僅會阻止HIV感染,而且還可能導(dǎo)致HIV被檢測出來,從而促發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生。
 
這一發(fā)現(xiàn)可能能夠?qū)е氯藗冮_發(fā)出新的有效地治療HIV/AIDS的藥物。
 
題目:KIF5BandNup358CooperativelyMediatetheNuclearImportofHIV-1duringInfection
 
Abstract
 
Followingenvelopemediatedfusion,theHIV-1coreisreleasedintothecytoplasmofthetargetcellandundergoesaseriesoftraffickingandreplicativestepsthatresultinthenuclearimportoftheviralgenome,whichultimatelyleadstotheintegrationoftheproviralDNAintothehostcellgenome.Previousstudieshavefoundthatdisruptionofmicrotubules,ordepletionofdyneinorkinesinmotors,perturbthenormaluncoatingandtraffickingoftheviralgenome.Here,weshowthattheKinesin-1motor,KIF5B,inducesarelocalizationofthenuclearporecomponentNup358intothecytoplasmduringHIV-1infection.ThisrelocalizationofNUP358isdependentonHIV-1capsid,andNUP358directlyassociateswithviralcoresfollowingcytoplasmictranslocation.ThisinteractionbetweenNUP358andtheHIV-1coreisdependentonmultiplecapsidbindingsurfaces,asthisassociationisnotobservedfollowinginfectionwithcapsidmutantsinwhichaconservedhydrophobicbindingpocket(N74D)orthecyclophilinAbindingloop(P90A)isdisrupted.KIF5BknockdownalsopreventsthenuclearentryandinfectionbyHIV-1,butdoesnotexertasimilareffectontheN74DorP90AcapsidmutantswhichdonotrelyonNup358fornuclearimport.Finally,weobservethattherelocalizationofNup358inresponsetoCAisdependentoncleavageproteinandpolyadenylationfactor6(CPSF6),butindependentofcyclophilinA.Collectively,theseobservationsidentifyapreviouslyunappreciatedroleforKIF5BinmediatingtheNup358dependentnuclearimportoftheviralgenomeduringinfection.
 
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