目前上市的EV71疫苗為純化、滅活的EV71全病毒抗原，經(jīng)氫氧化鋁佐劑吸附制備而成的疫苗。批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞基質(zhì)分別為人二倍體細(xì)胞及Vero細(xì)胞。疫苗生產(chǎn)實(shí)施全過程質(zhì)量控制，要求對EV71疫苗生產(chǎn)過程的每一工藝環(huán)節(jié)，以及使用的每一種原輔材料進(jìn)行質(zhì)控，并對關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)建立控制范圍，建立關(guān)鍵中間產(chǎn)物質(zhì)控指標(biāo)。依據(jù)WHO和我國對疫苗批簽發(fā)的相關(guān)要求，對EV71疫苗活性成分和雜質(zhì)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性定量檢測數(shù)據(jù)，以及疫苗質(zhì)控和檢測所使用的標(biāo)準(zhǔn)品、工作參考品及對照品均進(jìn)行趨勢分析，以最大程度保證生產(chǎn)疫苗的批間一致性。在EV71疫苗成品效力檢定方面，設(shè)定了體內(nèi)效力和體外相對效力雙質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，為將來用體外相對效力替代體內(nèi)效力提供基礎(chǔ)。

 

目前已建立的國家疫苗標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包括：EV71血清中和抗體國家標(biāo)準(zhǔn)品、EV71疫苗抗原國家標(biāo)準(zhǔn)品和EV71疫苗效力測定國家參考品。第一代EV71血清中和抗體國家標(biāo)準(zhǔn)品（2010國生標(biāo)字0024），為健康人血清經(jīng)凍干分裝制備而成，包括強(qiáng)陽性（1000U）、弱陽性和陰性質(zhì)控品組成，用于疫苗誘導(dǎo)中和抗體測定的質(zhì)控。EV71疫苗抗原國家標(biāo)準(zhǔn)品（2010國生標(biāo)字0023），為應(yīng)用Vero細(xì)胞基質(zhì)制備的EV71全病毒抗原（1600U/ml），用于疫苗抗原活性測定的質(zhì)控（25）。EV71疫苗效力測定國家參考品（2016國生參字0074），為應(yīng)用Vero細(xì)胞基質(zhì)制備的EV71全病毒滅活疫苗，經(jīng)III期疫苗臨床試驗(yàn)獲得臨床保護(hù)效果的數(shù)據(jù)，同時(shí)具有較好的穩(wěn)定性，用于疫苗成品效力檢定的質(zhì)控（26）。

 

2015年，WHO生物制品標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會批準(zhǔn)第一代EV71血清中和抗體國際標(biāo)準(zhǔn)品（1stISforanti-EV71serum(Human)，批號：14/140），該標(biāo)準(zhǔn)品為健康人血清經(jīng)凍干分裝制備而成，每支含1000IU，用于EV71疫苗誘導(dǎo)中和抗體測定的質(zhì)控；以及低效價(jià)EV71國際參考品（批號：13/238），300IU/支，作為實(shí)驗(yàn)質(zhì)控品（27）。目前EV71疫苗抗原國際標(biāo)準(zhǔn)品正在研制中。建議疫苗生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)品建立用于產(chǎn)品放行質(zhì)控的參考品或?qū)φ掌?，?yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定的可溯源性。

 

 

EV71疫苗生產(chǎn)中應(yīng)用的種子批、細(xì)胞基質(zhì)，培養(yǎng)基/培養(yǎng)液等原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。應(yīng)使用批準(zhǔn)的工作種子批代次生產(chǎn)疫苗。主種子批和工作種子批應(yīng)測定病毒滴度，疫苗株的主要保護(hù)蛋白VP1區(qū)核苷酸序列在不同種子批之間應(yīng)不發(fā)生改變，以保證遺傳穩(wěn)定性，免疫原性檢測標(biāo)準(zhǔn)為應(yīng)用１針程序免疫小鼠，中和抗體陽轉(zhuǎn)率應(yīng)大于80%。應(yīng)進(jìn)行無菌檢查、支原體檢查和外源因子檢查，保證無細(xì)菌、真菌、支原體及外源因子污染。

 

只有經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞基質(zhì)才能用于EV71疫苗生產(chǎn)，疫苗生產(chǎn)中應(yīng)用的細(xì)胞基質(zhì)包括已批準(zhǔn)的二倍體和Vero細(xì)胞。WHO建議疫苗生產(chǎn)企業(yè)盡可能采用150代作為Vero細(xì)胞的限定代次（28）。主細(xì)胞庫至少需進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄病毒實(shí)驗(yàn)、牛源或豬源病毒檢查、致瘤性試驗(yàn)、無菌檢查、支原體檢查和外源因子檢查等，同時(shí)應(yīng)對細(xì)胞培養(yǎng)用牛血清的來源進(jìn)行限定。

 

取EV71疫苗工作種子批毒種，按規(guī)定的MOI接種細(xì)胞基質(zhì)，依據(jù)批準(zhǔn)的溫度、時(shí)間培養(yǎng)病毒并收獲。單個(gè)收獲物的儲存應(yīng)在批準(zhǔn)的條件和時(shí)限內(nèi)。同一細(xì)胞批生產(chǎn)的病毒液合并為病毒收獲液。病毒收獲液應(yīng)按照連續(xù)生產(chǎn)過程進(jìn)入后續(xù)的純化處理工藝。樣品收獲后應(yīng)立刻進(jìn)行抽樣檢定。

 

 

收獲物的關(guān)鍵檢定項(xiàng)目包含病毒滴定、抗原含量和蛋白含量測定，以及無菌檢查和支原體檢查等項(xiàng)，應(yīng)分別符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供收獲次數(shù)中單個(gè)生產(chǎn)收獲物，以及合并收獲物的各自一致性檢測數(shù)據(jù)，并應(yīng)符合已批準(zhǔn)的體現(xiàn)質(zhì)量一致性的標(biāo)準(zhǔn)。

 

應(yīng)采用批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行EV71疫苗抗原的純化，如色譜柱層析等。純化的病毒液可進(jìn)行合并和適當(dāng)濃縮。純化病毒液經(jīng)濾膜過濾即為疫苗原液。當(dāng)EV71疫苗原液因等待檢測結(jié)果需暫存時(shí)，應(yīng)依據(jù)前期穩(wěn)定性研究的結(jié)果，按批準(zhǔn)的保存方式和時(shí)間保存。

 

 

應(yīng)采用批準(zhǔn)的經(jīng)驗(yàn)證的滅活劑和工藝進(jìn)行EV71病毒的滅活，在限定總蛋白含量下，采用一定濃度的滅活劑，在確定的最佳溫度下滅活足夠時(shí)間，保證EV71病毒得到充分滅活。對每個(gè)病毒滅活容器均取樣進(jìn)行病毒滅活驗(yàn)證試驗(yàn)，按規(guī)定量，將EV71滅活液接種適宜細(xì)胞基質(zhì)，35～37℃培養(yǎng)5～7天，凍融后同法再盲傳２代，顯微鏡觀察每代次應(yīng)均無CPE。

 

應(yīng)采用批準(zhǔn)的EV71鑒別實(shí)驗(yàn)、抗原含量等檢測方法對原液和中間產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)控。抗原含量的檢測多采用ELISA方法，需應(yīng)用國家抗原標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行質(zhì)控和含量賦值（U），也可自建對照品以監(jiān)測測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。由于EV71疫苗為鋁佐劑吸附疫苗，在成品中受佐劑以及蛋白稀釋等因素影響的檢定項(xiàng)目需在原液階段進(jìn)行。疫苗相關(guān)工藝雜質(zhì)如牛血清白蛋白殘留量、Vero細(xì)胞蛋白殘留量和DNA殘留量，殘留添加物如有機(jī)溶劑聚乙二醇6000、聚山梨酯80或Triton-X100等，以及非限制性核酸內(nèi)切酶限度檢定均應(yīng)符合批準(zhǔn)的限度。疫苗抗原純度檢測時(shí)原液中目標(biāo)蛋白的純度應(yīng)不低于95.0%。應(yīng)采用適宜的方法測定原液中可能潛在雜質(zhì)蛋白的含量或比例，如SDS-PAGE或HPLC方法等。應(yīng)關(guān)注抗原降解產(chǎn)物的鑒別和檢測，考慮制定可接受的范圍。病毒滅活驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，將細(xì)胞盲傳3代，應(yīng)不得出現(xiàn)細(xì)胞病變。應(yīng)證明無細(xì)菌、真菌、分枝桿菌和支原體污染。

 

 

依據(jù)每批疫苗按抗原定量配制的要求，基于原液中EV71抗原的測定含量，以及成品疫苗的目標(biāo)劑量，加入稀釋液及氫氧化鋁吸附劑，配制成目標(biāo)劑量的半成品。由于EV71疫苗為鋁佐劑吸附產(chǎn)品，半成品檢定時(shí)除檢測無菌、pH和氫氧化鋁外，應(yīng)測定EV71抗原吸附率。

 

依據(jù)企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)行版《中國藥典》進(jìn)行分裝、包裝和檢定。自建的方法需經(jīng)批準(zhǔn)，應(yīng)用藥典的方法需經(jīng)過驗(yàn)證。疫苗成品質(zhì)控項(xiàng)目包括EV71疫苗鑒別實(shí)驗(yàn)、外觀、裝量、無菌檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查和異常毒性等指標(biāo)；理化項(xiàng)目包括pH，氫氧化鋁含量，游離甲醛含量以及滲透壓摩爾濃度等指標(biāo)。細(xì)胞培養(yǎng)液中添加抗生素時(shí)，需檢測成品中抗生素殘留量。疫苗的效力測定包括體內(nèi)效力（ED50）以及體外相對效力，并測定中和抗體應(yīng)答。疫苗抗原含量和中和抗體水平測定時(shí)需應(yīng)用國家抗原和中和抗體標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行質(zhì)控和賦值。抗原含量或效力測定標(biāo)準(zhǔn)的確定應(yīng)綜合考慮檢測方法的誤差，半成品配制操作過程中可能存在的偏差，以及成品在有效期內(nèi)可接受的抗原降解。

 

 

EV71疫苗為鋁佐劑吸附疫苗，具有較好的穩(wěn)定性。疫苗穩(wěn)定性評價(jià)應(yīng)依據(jù)WHO相關(guān)文件和現(xiàn)行版《中國藥典》中人用疫苗總論等要求進(jìn)行（4,29）。穩(wěn)定性評價(jià)的類型包括實(shí)時(shí)條件下、加速穩(wěn)定性、極端條件下及熱穩(wěn)定性研究，其中實(shí)時(shí)條件下穩(wěn)定性研究為最基本的研究，疫苗獲批后生產(chǎn)階段一般選擇在實(shí)時(shí)條件下的穩(wěn)定性研究。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中持續(xù)穩(wěn)定性考察要求進(jìn)行。通常情況下至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次。中間產(chǎn)物穩(wěn)定性評價(jià)目的為確定中間產(chǎn)物儲存的條件和時(shí)間。成品穩(wěn)定性評價(jià)則是確定疫苗的保持條件和有效期，并保證有效期內(nèi)疫苗的有效性和安全性。EV71疫苗中間產(chǎn)物和疫苗成品的儲存條件和時(shí)間應(yīng)依據(jù)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。EV71疫苗為鋁佐劑吸附疫苗，嚴(yán)禁凍結(jié)，因鋁佐劑疫苗遭凍結(jié)后將永久性破壞免疫原性。

 

 

疫苗批簽發(fā)，是指國家食品藥品監(jiān)管部門對預(yù)防性疫苗在每批制品出廠上市前或者進(jìn)口時(shí)，由指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核、檢驗(yàn)及簽發(fā)的制度（30）。我國疫苗批簽發(fā)主要采用資料審核和樣品檢驗(yàn)相結(jié)合的形式。在批簽發(fā)過程中，應(yīng)特別重視對關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的趨勢分析。應(yīng)用趨勢分析可發(fā)現(xiàn)某些批次疫苗出現(xiàn)偏差，啟動調(diào)查并采取措施；考察生產(chǎn)過程中發(fā)生的變更對制品的影響（如工作種子批、設(shè)備）以及在一定生產(chǎn)周期內(nèi)疫苗質(zhì)量的變化趨勢。因此疫苗批簽發(fā)是確定疫苗生產(chǎn)一致性，保證上市疫苗有效性、安全性的必要手段。

 

 

企業(yè)應(yīng)向批簽發(fā)藥檢機(jī)構(gòu)提供每批EV71疫苗的批制造及檢定記錄摘要。批制造及檢定記錄摘要應(yīng)涵蓋生產(chǎn)、檢定過程中各環(huán)節(jié)的主要參數(shù)、經(jīng)批準(zhǔn)的企業(yè)名稱、地址，及所生產(chǎn)疫苗的品種、批量和批號等，所提供的信息應(yīng)確定、并可追溯。注明成品中起始材料、中間產(chǎn)物及半成品各個(gè)組分的失效日期；以生產(chǎn)流程圖的方式，確認(rèn)疫苗起始材料、中間產(chǎn)物、半成品和成品的唯一、合理的生產(chǎn)流程，生產(chǎn)流程應(yīng)能追溯主要組分生產(chǎn)全過程；疫苗生產(chǎn)用毒株、二倍體細(xì)胞或Vero細(xì)胞基質(zhì)的名稱和代次應(yīng)與批準(zhǔn)的一致；證實(shí)疫苗生產(chǎn)工藝及規(guī)模、質(zhì)控檢測方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中間產(chǎn)物的批號、批量、保存條件等數(shù)據(jù)與批準(zhǔn)的相同。關(guān)鍵工藝步驟操作參數(shù)、關(guān)鍵中間產(chǎn)物檢測結(jié)果、目的產(chǎn)物收率應(yīng)在可接受范圍內(nèi)；依據(jù)所提供的相關(guān)信息確認(rèn)疫苗中活性組分含量等的理論值和實(shí)際值；提供疫苗起始材料、中間產(chǎn)物、半成品和成品的檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括每項(xiàng)檢定的結(jié)果；應(yīng)提供檢測的起始日期、方法、關(guān)鍵試劑，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、工作參考品和對照品的列表以及相關(guān)的制備、標(biāo)定和穩(wěn)定性等關(guān)鍵信息。

 

 

對EV71疫苗關(guān)鍵中間產(chǎn)物及成品活性成分和雜質(zhì)的定量檢測數(shù)據(jù)，均應(yīng)進(jìn)行趨勢分析，如收獲液病毒滴度，原液抗原含量、蛋白含量、純度，成品體外相對效力、體內(nèi)效力、理化指標(biāo)以及可定量檢測的雜質(zhì)等項(xiàng)目；對于疫苗質(zhì)控和檢測中所使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、工作參考品及對照品也應(yīng)進(jìn)行趨勢分析。

 

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對EV71疫苗檢驗(yàn)的所有關(guān)鍵性定量數(shù)據(jù)繪制趨勢分析圖。當(dāng)疫苗檢測批次結(jié)果的數(shù)量少于40個(gè)，應(yīng)在至少6個(gè)連續(xù)批檢驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上計(jì)算平均值和SD值，每個(gè)新的結(jié)果可添加并重新計(jì)算平均值和SD值。當(dāng)批次結(jié)果數(shù)量等于或多于40個(gè)時(shí)，應(yīng)根據(jù)至少10批不同原液得到最初的40個(gè)結(jié)果確定平均值和SD值。在其后持續(xù)進(jìn)行趨勢分析中不再隨新增檢驗(yàn)結(jié)果重新計(jì)算平均值，避免因引入新的檢測數(shù)據(jù)而發(fā)生偏移。

 

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確定疫苗質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目趨勢分析的警戒限和行動限。當(dāng)出現(xiàn)1批疫苗檢驗(yàn)結(jié)果超出行動限，3個(gè)連續(xù)批疫苗超出警戒限，或趨勢有嚴(yán)重漂移，以及連續(xù)3至5批疫苗在均值一側(cè)且接近警戒限時(shí)，應(yīng)啟動調(diào)查，查找分析原因，評估對疫苗質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)，確定相關(guān)批次疫苗是否予以放行，批簽發(fā)機(jī)構(gòu)依據(jù)同樣的原則決定是否予以簽發(fā)。

 

應(yīng)開展標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和對照品的趨勢分析，目的是為監(jiān)測EV71疫苗標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的活性，以進(jìn)行檢定實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控。包括對應(yīng)用國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的測定值，以及對企業(yè)用于疫苗質(zhì)控和檢測所自建工作參考品、對照品測定值的趨勢分析等，應(yīng)繪制趨勢分析圖，規(guī)定相應(yīng)的警戒限和行動限。

 

應(yīng)定期完成疫苗趨勢分析和報(bào)告。EV71疫苗生產(chǎn)企業(yè)和批簽發(fā)機(jī)構(gòu)分別每半年或一年將各自檢測關(guān)鍵項(xiàng)目的數(shù)據(jù)與前期數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。需比較批簽發(fā)機(jī)構(gòu)與生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)，結(jié)果分析時(shí)應(yīng)考慮兩者檢定時(shí)的時(shí)間差異。

 

 

起草單位：中國食品藥品檢定研究院生物制品檢定所肝炎病毒疫苗室

 

致謝：提出修改意見的各位專家及3家EV71疫苗生產(chǎn)企業(yè)

 

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