導(dǎo)致H.pylori根除治療失敗的原因有哪些?如何提高H.pylori根除率?本文可能是對(duì)Hp根除失敗原因最全面的總結(jié)了。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)與多種上胃腸道疾病密切相關(guān)，還與難治性缺鐵性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等胃外疾病相關(guān)，隨著時(shí)間的變遷，H.pylori根除率的降低問(wèn)題日益嚴(yán)峻，即便給予補(bǔ)救治療仍有部分患者根除治療失敗。導(dǎo)致H.pylori根除治療失敗的原因是多方面的，包括H.pylori菌株本身的因素、宿主因素、環(huán)境因素、不同臨床疾病以及治療方法等。

一、細(xì)菌因素

H.pylori通過(guò)其自身染色體的突變，可對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥，尤其是H.pylori對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導(dǎo)致H.pylori根除治療失敗的重要因素。我們?cè)诒本┑貐^(qū)連續(xù)10年監(jiān)測(cè)H.pylori對(duì)抗生素耐藥研究結(jié)果顯示，自1999年至2009年H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率均呈上升趨勢(shì)。但是即便是采用對(duì)H.pylori全部敏感的抗生素治療，也仍然有部分患者治療失敗，在H.pylori根除治療失敗的患者中約有50%不能用H.pylori耐藥解釋，而是與其他原因有關(guān)。

H.pylori的主要毒力因子包括空泡細(xì)胞毒素(VacA)和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)，這兩種毒素在H.pylori的致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，其對(duì)根除治療也有一定的影響。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示CagA陰性菌株是治療失敗的危險(xiǎn)因素，其原因可能與菌株的復(fù)制速度低于陽(yáng)性菌株，從而導(dǎo)致其對(duì)抗生素敏感性降低有關(guān)。

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，存在于胃竇和胃體交界區(qū)的H.pylori可能會(huì)逃脫抗生素的作用，這可能是由于交界區(qū)的組織結(jié)構(gòu)不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的H.pylori的生物學(xué)行為亦與胃竇或者胃體的H.pylori不同，從而使其對(duì)抗生素不敏感，而導(dǎo)致治療的失敗。研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)使用抑酸劑治療時(shí)，定植在胃竇的H.pylori數(shù)量明顯降低，而胃體的H.pylori數(shù)量則明顯升高，這種現(xiàn)象有可能與臨床上患者在治療前使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)后再行根除治療的療效降低有關(guān)。

當(dāng)胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量過(guò)高時(shí)，容易導(dǎo)致患者治療失敗，13C呼氣試驗(yàn)的DOB值可以半定量的反應(yīng)細(xì)菌負(fù)荷量的高低，當(dāng)其檢測(cè)值高于正常值上限10倍時(shí)，提示細(xì)菌負(fù)荷量可能過(guò)高。

二、宿主因素

胃內(nèi)酸度的pH范圍可以從2到7.2，而H.pylori在胃內(nèi)pH4-5時(shí)還可以存活和增殖。多數(shù)抗生素在低酸環(huán)境下對(duì)H.pylori無(wú)明顯活性，如阿莫西林和克拉酶素，其對(duì)H.pylori的最小抑菌濃度(MIC)都依賴于胃內(nèi)的pH值，當(dāng)pH降低時(shí)MIC增加，一般體外試驗(yàn)在測(cè)定抗生素的MIC時(shí)要求pH達(dá)到7.0。因此在治療H.pylori感染的方案中須加入PPI以提高胃內(nèi)pH值，從而提高抗生素對(duì)H.pylori的抗菌活性。

細(xì)胞色素P450(CYP)2C19基因多態(tài)性影響含PPI的根除治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過(guò)CYP2C19途徑，強(qiáng)代謝型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝者(純合子，mt/mt)，除Hp對(duì)抗生素耐藥以外，CYP2C19的強(qiáng)代謝型也是導(dǎo)致H.pylori根除治療失敗的重要原因。

在采用共識(shí)建議的標(biāo)準(zhǔn)方案治療時(shí)，除了細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥影響患者的治療效果外，患者依從性差也是治療失敗的一個(gè)常見(jiàn)原因。一項(xiàng)研究顯示，在接受治療的患者中，有10%的依從性差的患者其服藥量低于總體應(yīng)服藥量的85%，從而導(dǎo)致了其根除率的降低?；颊咭缽男圆畈坏菀讓?dǎo)致治療失敗，而且由于不規(guī)范服藥，還容易導(dǎo)致H.pylori耐藥，使得以后的治療更加困難。

機(jī)體免疫狀態(tài)對(duì)H.pylori根除治療也有一定的影響。一項(xiàng)研究表明H.pylori根除治療失敗的患者血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)的水平，與成功根除H.pylori的患者或未治療的H.pylori感染者相比明顯降低。給予長(zhǎng)期感染H.pylori的小鼠口服治療性H.pylori疫苗，通過(guò)TH2活化介導(dǎo)的胃腸道黏膜免疫反應(yīng)可以將H.pylori成功的根除。

一項(xiàng)美國(guó)的薈萃研究對(duì)3624名患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)女性患者對(duì)甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導(dǎo)致治療失敗。

老年患者由于更容易對(duì)克拉霉素產(chǎn)生耐藥，也是導(dǎo)致根除治療失敗的原因之一。在日本的一項(xiàng)研究中顯示，在采用蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法一線治療時(shí)，年齡大于50歲的患者根除成功率高于年齡低于50歲患者，分析其原因可能與老年患者萎縮性胃炎發(fā)生率高致胃酸分泌減少有關(guān)。

多數(shù)研究表明吸煙會(huì)降低H.pylori的根除率，一些研究提示吸煙的十二指腸潰瘍(duodenalulcer,DU)患者的H.pylori根除率明顯低于不吸煙患者。

三、不同臨床疾病對(duì)H.pylori根除治療的影響

一般DU患者的H.pylori根除率高于非潰瘍性消化不良(NUD)的患者。在法國(guó)的一項(xiàng)薈萃分析研究中，對(duì)2751例患者進(jìn)行了分析，其中25.8%的患者根除失敗，DU患者的H.pylori根除失敗率為21.9%明顯低于NUD患者的失敗率33.7%(P<10-6)，而藥物敏感試驗(yàn)提示DU患者對(duì)克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD患者，這可能是導(dǎo)致NUD患者H.pylori根除率降低的主要原因。另外如果患者表現(xiàn)為胃竇炎與胃體炎共存，則其感染的H.pylori容易被根除。

一項(xiàng)納入了8項(xiàng)研究966例患者的meta分析結(jié)果顯示，糖尿病是H.pylori根除失敗的危險(xiǎn)因素，對(duì)于糖尿病患者，在治療H.pylori感染時(shí)可能需要延長(zhǎng)療程并有待開(kāi)發(fā)出新的治療方案。

四、環(huán)境因素

一般建議在H.pylori根除治療結(jié)束至少4周后再對(duì)患者進(jìn)行檢查已確定其H.pylori是否被根除，但在患者等待復(fù)查期間，患者就有可能已經(jīng)復(fù)發(fā)或者再感染。H.pylori流行病學(xué)調(diào)查研究提示H.pylori感染主要與生活環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)，顯示出明顯的人群或家庭的集聚性，提示H.pylori的重要傳播途徑是人→人的傳播，而經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來(lái)水水源等因素都是H.pylori感染或者再感染的高危因素。

五、治療方案的影響

初次治療時(shí)選擇或復(fù)治時(shí)重復(fù)選擇對(duì)H.pylori已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的抗生素是導(dǎo)致治療失敗的重要原因之一，如在補(bǔ)救治療中重復(fù)選擇容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的抗生素(如克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星)是導(dǎo)致補(bǔ)救治療失敗的重要原因。由于H.pylori對(duì)抗生素易產(chǎn)生耐藥性，因此對(duì)H.pylori感染的治療須采取聯(lián)合治療的方案。PPI、鉍制劑與抗生素聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少H.pylori耐藥菌株的產(chǎn)生，還能增加抗生素的活性以及抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，從而提高對(duì)H.pylori的根除療效。

在選擇標(biāo)準(zhǔn)的H.pylori根除治療方案時(shí)，療程不足也是導(dǎo)致治療失敗的原因之一。療程足夠或者適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)療程，不但可以提高H.pylori的根除率，而且能夠減少H.pylori對(duì)抗生素耐藥性的產(chǎn)生。早期國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)中就已經(jīng)建議無(wú)論是一線或者二線治療方案療程都不應(yīng)少于7天，而隨著時(shí)間的變遷，在國(guó)內(nèi)外新的共識(shí)中均建議在細(xì)菌耐藥嚴(yán)重地區(qū)可以通過(guò)延長(zhǎng)療程至10-14天以提高療效。

由于藥物不良反應(yīng)，如患者對(duì)藥物過(guò)敏或者不能耐受，使患者被迫停藥，不能完成治療，也是導(dǎo)致H.pylori根除治療失敗的重要原因之一。

六、如何提高H.pylori根除率

在選擇治療方案時(shí)，注意詢問(wèn)患者既往抗生素的應(yīng)用史，避免重復(fù)選擇容易導(dǎo)致繼發(fā)耐藥的抗生素;對(duì)于2次經(jīng)正規(guī)方案治療失敗的患者，需重新進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于需要接受治療的患者，可以考慮進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，以選擇敏感抗生素治療。

在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)注意患者的年齡、合并疾病史、用藥史、藥物過(guò)敏史等，注意避免藥物相互作用，個(gè)體化選擇合理的治療方案，以降低不良反應(yīng);在治療之前，與患者進(jìn)行充分的溝通，告知其詳細(xì)的服藥方法及其在治療中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可以提高患者的依從性，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著H.pylori對(duì)抗生素的耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)重，非抗生素輔助療法開(kāi)始受到研究者們的重視。在治療方案中加入益生菌，可以減少患者不良反應(yīng)，尤其是腹瀉的發(fā)生率，從而提高患者對(duì)治療的依從性。在治療方案中加入中藥也是近年研究的熱點(diǎn)之一。對(duì)抗菌植物藥的開(kāi)發(fā)，是近年的研究熱點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)有多種植物成份對(duì)H.pylori具有抗菌活性，其與抗生素聯(lián)合具有降低細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性及協(xié)同抗菌作用。尋找新的非抗生素藥物、以及疫苗的開(kāi)發(fā)研究，以提高H.pylori根除療效、降低H.pylori致病性或者減少治療中的不良反應(yīng)，是未來(lái)研究的一個(gè)趨勢(shì)。