日本RIKEN連發(fā)兩篇Cell子刊，證實(shí)異體iPSC移植可避免免疫排斥！

2018-07-24 來(lái)源：中國(guó)病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：9月13日，日本理化學(xué)研究所（RIKEN）干細(xì)胞臨床研究員Masayo Takahashi團(tuán)隊(duì)在Cell子刊《Stem Cell Reports》連發(fā)兩篇文章，證實(shí)異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）可用于移植，且不會(huì)引發(fā)免疫排斥問題。

導(dǎo)讀：異體誘導(dǎo)性干細(xì)胞移植的優(yōu)勢(shì)在哪里？日本頂尖干細(xì)胞臨床研究員MasayoTakahashi團(tuán)隊(duì)近期連發(fā)兩篇文章證實(shí)，分化自異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞可以用于移植，且不會(huì)引發(fā)免疫排斥問題，而且，人類視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在抗原匹配的前提下，不會(huì)出現(xiàn)不相容現(xiàn)象。這無(wú)疑為他們即將開展的基于異體iPS細(xì)胞的視網(wǎng)膜再生臨床試驗(yàn)再添勝算！

9月13日，日本理化學(xué)研究所（RIKEN）干細(xì)胞臨床研究員MasayoTakahashi團(tuán)隊(duì)在Cell子刊《StemCellReports》連發(fā)兩篇文章，證實(shí)異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）可用于移植，且不會(huì)引發(fā)免疫排斥問題。

這意味著，如果捐贈(zèng)細(xì)胞攜帶的人類白細(xì)胞抗原（HLA）與移植者相容，且是純合子，那么這類細(xì)胞將有望實(shí)現(xiàn)異體移植，且患者將有望可以擺脫對(duì)免疫抑制藥物的依賴。

基于iPSCs治療黃斑變性的發(fā)展史

距離誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）登上歷史舞臺(tái)已經(jīng)過去十年。因?yàn)閕PSCs有著類似于胚胎干細(xì)胞的分化能力，科學(xué)家對(duì)其最初的設(shè)想是誘導(dǎo)其分化成多種細(xì)胞類型，用于組織修復(fù)、疾病治療。

然而十年間，僅僅只有一位患者接受了iPS細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。毫無(wú)疑問，我們對(duì)于iPS細(xì)胞的臨床應(yīng)用還存在很多障礙和未知。

2013年，MasayoTakahashi團(tuán)隊(duì)成功將兩名年齡相關(guān)性黃斑變性患者的皮膚細(xì)胞重編成iPS細(xì)胞，并應(yīng)用該多能干細(xì)胞生成視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞，用于疾病治療。

2014年，該團(tuán)隊(duì)完成首例誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。他們將RPE層植入70歲高齡女性患者右眼中。這一治療終止了患者眼睛的黃斑變性，使其重獲光明。

遺憾的是，在第二例臨床試驗(yàn)開展之前，山中伸彌（ShinyaYamanaka）在患者iPS以及RPE細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)小的基因突變。雖然沒有證據(jù)表明這兩處突變會(huì)引發(fā)腫瘤，但是為了安全，Takahashi暫停了該臨床試驗(yàn)。

除了基因突變，臨床試驗(yàn)暫停的原因還包括：日本關(guān)于干細(xì)胞臨床試驗(yàn)執(zhí)行資質(zhì)的規(guī)定推出了新要求；基于研究的深入，研究團(tuán)隊(duì)傾向于嘗試異體iPS細(xì)胞移植試驗(yàn)，需要重新申請(qǐng)。

異體iPS細(xì)胞移植是否可行？

主要組織相容性復(fù)合體（MHC）是對(duì)所有生物相容復(fù)合體抗原的統(tǒng)稱，不同哺乳動(dòng)物的MHC基因編碼的產(chǎn)物不同。人類的MHC通常被稱為人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA），其表達(dá)抗原蛋白位于細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)與病原體衍生的肽鏈結(jié)合，并在細(xì)胞表面顯示出病原體，以便免疫系統(tǒng)識(shí)別“自我”和“非我”，從而執(zhí)行一系列免疫功能。

事實(shí)上，如果捐贈(zèng)者與移植者之間白細(xì)胞抗原相容度低，則易引發(fā)排斥反應(yīng)（HVGR）和移植物抗宿主病（GVHD），這也是導(dǎo)致移植失敗的主要原因。

所以很自然的，科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)向自體細(xì)胞移植。雖然這一策略繞開了免疫排斥問題，但是卻面臨著一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題：為每一位患者構(gòu)建誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，既費(fèi)時(shí)又昂貴。

科學(xué)家們開始思考其他辦法：創(chuàng)建“iPSCs庫(kù)”，這些多能性干細(xì)胞來(lái)源于捐贈(zèng)者，且HLA基因全部或者部分純合（等位基因不同）。研究人員在庫(kù)中篩選捐贈(zèng)細(xì)胞，可以降低免疫排斥概率。

為了驗(yàn)證可行性，MasayoTakahashi團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一下兩項(xiàng)研究：

《SuccessfulTransplantationofRetinalPigmentEpithelialCellsfromMHCHomozygoteiPSCsinMHC-MatchedModels》

研究成果示意圖（圖片來(lái)源于期刊文章）

為了檢測(cè)這些攜帶純合白細(xì)胞抗原的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞是否能夠減少免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，Takahashi團(tuán)隊(duì)以猴子為模型，生成RPE細(xì)胞（其MHC位點(diǎn)近乎純合），并將其移植至健康猴子的眼睛中，手術(shù)后猴子并不接受免疫抑制治療。

結(jié)果顯示：當(dāng)兩只猴子MHC不匹配時(shí)，移植的RPE細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織排斥反應(yīng)，例如視網(wǎng)膜炎癥；當(dāng)捐贈(zèng)者與移植者細(xì)胞MHC匹配時(shí)，免疫排斥現(xiàn)象則不會(huì)出現(xiàn)。

《LackofTCellResponsetoiPSC-DerivedRetinalPigmentEpithelialCellsfromHLAHomozygousDonors》

除了動(dòng)物，研究團(tuán)隊(duì)還以人的體細(xì)胞為模型進(jìn)行了相關(guān)研究。人類白細(xì)胞抗原根據(jù)功能分成三類，在進(jìn)行骨髓移植時(shí)，一般需要進(jìn)行HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1三種抗原的匹配。

考慮到這一點(diǎn)，研究人員選取HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1抗原基因都純合的體細(xì)胞使其重編程形成誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，隨后將其誘導(dǎo)分化成RPE細(xì)胞，最后將RPE細(xì)胞與人類淋巴細(xì)胞置于同一環(huán)境下培養(yǎng)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)RPE細(xì)胞與人類淋巴細(xì)胞抗原不匹配時(shí)，淋巴細(xì)胞會(huì)擴(kuò)增并產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子；當(dāng)兩種細(xì)胞抗原匹配時(shí)，淋巴細(xì)胞不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。

2016重新起航

這兩篇文章共同佐證：來(lái)源于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的異體RPE細(xì)胞用于移植可以避免免疫排斥反應(yīng)。這意味著，基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞治療黃斑變性的治療方案可以轉(zhuǎn)向異體移植。

值得一提的是，今年6月，RIKEN研究所發(fā)布公告，RIKEN將聯(lián)合神戶市立中央市民醫(yī)院、大阪大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)系研究科、京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所3大機(jī)構(gòu)，啟動(dòng)基于異體iPS細(xì)胞治療黃斑變性的臨床試驗(yàn)。

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