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中科院武漢病毒所羅敏華課題組在HCMV感染致神經(jīng)發(fā)育異常機(jī)制取得進(jìn)展

2018-07-20 來(lái)源:中國(guó)病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:研究發(fā)現(xiàn)HCMV感染通過(guò)下調(diào)NPCs關(guān)鍵因子Hes1蛋白水平而影響NPCs細(xì)胞命運(yùn)。深入的機(jī)制研究揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潛在E3泛素連接酶功能,可促進(jìn)底物Hes1的泛素化降解進(jìn)而下調(diào)其蛋白水平。該研究鑒定了IE1為首個(gè)具潛在E3泛素連接酶功能的HCMV編碼蛋白,為深入理解HCMV感染致病機(jī)制提供了新證據(jù)。研究結(jié)果發(fā)表于PloS Pathogens。

 人巨細(xì)胞病毒HCMV(HumanCytomegalovirus)是一種在人群中廣泛存在的病毒。先天性HCMV感染是最常見(jiàn)的出生缺陷的感染性病因,常導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育異常。被感染的新生兒中,約10%在出生時(shí)表現(xiàn)出明顯的出生缺陷、聽(tīng)力損傷癥狀。HCMV感染的主要靶標(biāo)是胎腦的神經(jīng)前體/干細(xì)胞NPCs,而NPCs的正常增殖、分化和遷移也是胎腦發(fā)育的關(guān)鍵。近日,中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所羅敏華課題組在HCMV感染致神經(jīng)發(fā)育異常機(jī)制研究方面取得進(jìn)展。

 
研究發(fā)現(xiàn)HCMV感染通過(guò)下調(diào)NPCs關(guān)鍵因子Hes1蛋白水平而影響NPCs細(xì)胞命運(yùn)。深入的機(jī)制研究揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潛在E3泛素連接酶功能,可促進(jìn)底物Hes1的泛素化降解進(jìn)而下調(diào)其蛋白水平。該研究鑒定了IE1為首個(gè)具潛在E3泛素連接酶功能的HCMV編碼蛋白,為深入理解HCMV感染致病機(jī)制提供了新證據(jù)。研究結(jié)果發(fā)表于PloSPathogens。
 
先天性HCMV感染性疾病發(fā)現(xiàn)于1904年,病毒分離于1956年,但研究受制于其嚴(yán)格的種屬特異性。羅敏華課題組經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期積累,建立了人NPCs庫(kù),使該研究得以持續(xù)和深入。該組前期研究已經(jīng)證明HCMV感染通過(guò)影響Notch信號(hào)通路導(dǎo)致NPCs異常分化(JVirol.2015;89:6792-804),但其對(duì)Notch通路關(guān)鍵下游效應(yīng)因子Hes1的影響尚不清楚。博士研究生劉喜娟等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn):HCMV感染破壞NPCs中Hes1的正常表達(dá)節(jié)律并下調(diào)其蛋白水平,病毒立即早期蛋白IE1參與這一過(guò)程;IE1與Hes1具有直接相互作用,且表現(xiàn)出潛在的E3泛素連接酶功能促進(jìn)Hes1蛋白泛素化,進(jìn)而通過(guò)蛋白酶體途徑降解,而這一系列過(guò)程需要IE1蛋白AA451-475區(qū)段;后續(xù)研究又鑒定了細(xì)胞抗病毒因子Sp100A為HCMV-IE1的E3泛素化連接酶功能的另一底物,但器泛素化過(guò)程與AA451-475無(wú)關(guān)。這一研究揭示了HCMV感染下調(diào)NPCs中Hes1蛋白水平可能是其致神經(jīng)發(fā)育異常的潛在新機(jī)制,也發(fā)現(xiàn)了HCMV重要病毒蛋白IE1的新功能;最重要的是該研究鑒定了首個(gè)具潛在E3泛素連接酶功能的HCMV病毒蛋白,填補(bǔ)了HCMV及皰疹病毒研究的空白,為HCMV感染的臨床干預(yù)提供了新的思路和靶點(diǎn)。
 
該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃)的支持。武漢病毒所神經(jīng)病毒課題組劉喜娟為第一作者,羅敏華、趙非和曾文波為通訊作者。

Abstract
 
Congenitalhumancytomegalovirus(HCMV)infectionistheleadingcauseofneurologicaldisabilitiesinchildrenworldwide,butthemechanismsunderlyingthesedisordersarefarfromwell-defined.HCMVinfectionhasbeenshowntodysregulatetheNotchsignalingpathwayinhumanneuralprogenitorcells(NPCs).AsanimportantdownstreameffectorofNotchsignaling,thetranscriptionalregulatorHairyandEnhancerofSplit1(Hes1)isessentialforgoverningNPCfateandfetalbraindevelopment.Inthepresentstudy,wereportthatHCMVinfectiondownregulatesHes1proteinlevelsininfectedNPCs.TheHCMV72-kDaimmediate-early1protein(IE1)isinvolvedinHes1degradationbyassemblingaubiquitinationcomplexandpromotingHes1ubiquitinationasapotentialE3ubiquitinligase,followedbyproteasomaldegradationofHes1.Sp100A,animportantcomponentofPMLnuclearbodies,isidentifiedtobeanothertargetofIE1-mediatedubiquitination.AC-terminalacidicregioninIE1,spanningaminoacids451to475,isrequiredforIE1/Hes1physicalinteractionandIE1-mediatedHes1ubiquitination,butisdispensableforIE1/Sp100Ainteractionandubiquitination.OurstudysuggestsanovelmechanismlinkingdownregulationofHes1proteintoneurodevelopmentaldisorderscausedbyHCMVinfection.OurfindingsalsocomplementthecurrentknowledgeofherpesvirusesbyidentifyingIE1asthefirstpotentialHCMV-encodedE3ubiquitinligase.
 
羅敏華,女,1966年生,博士,研究員,中國(guó)科學(xué)院百人計(jì)劃入選者。中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所神經(jīng)病毒學(xué)學(xué)科組組長(zhǎng)。美國(guó)愛(ài)達(dá)荷大學(xué)(UniversityofIdaho)客座助理教授(Affiliateassitantprofessor)。在湖南醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院)完成本科(臨床醫(yī)學(xué))、碩士學(xué)位(微生物學(xué))、博士[與奧地利茵斯布魯克大學(xué)衛(wèi)生研究所(InstituteofHygiene,InnsbruckUniversity,Austria)合作,傳染病學(xué))]學(xué)習(xí)。
 
研究領(lǐng)域
 
主要從事人巨細(xì)胞病毒(HCMV)先天性感染致胎兒神經(jīng)發(fā)育畸形機(jī)制研究。自1998起3次獲得我國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金資助,部、省級(jí)項(xiàng)目多項(xiàng),獲得美國(guó)資助1項(xiàng),參與完成NIH資助項(xiàng)目4項(xiàng)。主要發(fā)現(xiàn):1.HCMV感染導(dǎo)致胚胎發(fā)育的主控基因-HOX基因表達(dá)異常。2.神經(jīng)前體/干細(xì)胞(neuralprogenitor/stemcells,NPCS)及其分化的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞都為HCMV的容納性宿主,且感染的神經(jīng)元可長(zhǎng)時(shí)間存活;另一方面HCMV感染可導(dǎo)致NPC喪失自我更新的能力(self-renew)。3.建立了HCMV持續(xù)/潛伏感染神經(jīng)細(xì)胞模型。課題組主要進(jìn)行多學(xué)科交叉領(lǐng)域:1.HCMV在神經(jīng)系統(tǒng)中的潛伏與激活機(jī)制;2.HCMV感染對(duì)NPCs增殖和分化的影響及其機(jī)制等研究。近年在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文60余篇(代表性論文發(fā)表在JVirol,JNeurochem等雜志)。目前負(fù)責(zé)中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”、“973”、國(guó)家自然科學(xué)基金等研究項(xiàng)目。

 

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