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重磅:曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)Cell刊文:放大抗病毒“信號(hào)”的蛋白分子

2018-07-20 來源:中國(guó)病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:當(dāng)病毒入侵,干擾素是機(jī)體捍衛(wèi)健康所“派出”的最為關(guān)鍵的細(xì)胞因子。美國(guó)東部時(shí)間7月27日上線的最新一期《細(xì)胞》(Cell)雜志刊登了浙大醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所、中國(guó)工程院院士曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)的論文,課題組篩選出一種蛋白分子,它能大大增強(qiáng)干擾素的抗病毒效應(yīng),從而促進(jìn)機(jī)體對(duì)各類病毒的抵抗能力。

 當(dāng)病毒入侵,干擾素是機(jī)體捍衛(wèi)健康所“派出”的最為關(guān)鍵的細(xì)胞因子。美國(guó)東部時(shí)間7月27日上線的最新一期《細(xì)胞》(Cell)雜志刊登了浙大醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所、中國(guó)工程院院士曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)的論文,課題組篩選出一種蛋白分子,它能大大增強(qiáng)干擾素的抗病毒效應(yīng),從而促進(jìn)機(jī)體對(duì)各類病毒的抵抗能力。

 
該發(fā)現(xiàn)為機(jī)體抗病毒免疫的效應(yīng)機(jī)制提出了新觀點(diǎn),也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標(biāo)。論文《甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2介導(dǎo)的STAT1甲基化促進(jìn)了干擾素抗病毒效果》第一完成單位與通訊作者單位均為浙大醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所。
 
干擾素的關(guān)鍵作用在于,它有點(diǎn)像發(fā)號(hào)施令的“廣播站”,在病毒入侵時(shí)能調(diào)動(dòng)多種細(xì)胞參與抗病毒免疫,從而激活機(jī)體的抗病毒能力。它是機(jī)體建立抵抗病毒感染、維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要防線。在干擾素信號(hào)調(diào)控異常的情況下,會(huì)導(dǎo)致炎癥性疾病、慢性感染性疾病發(fā)生發(fā)展。
 
目前,人們利用I型干擾素來治療慢性乙型肝炎,然而,其總體效率較低,治療效果亟待提高??茖W(xué)界認(rèn)為,全面深入認(rèn)識(shí)干擾素抗病毒效應(yīng)的具體機(jī)制以尋找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意義。
 
通過高通量RNA干擾篩選,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任曹雪濤院士與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所博士生陳坤等發(fā)現(xiàn):甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子能夠直接放大干擾素的“信號(hào)”,它直接催化干擾素下游信號(hào)蛋白分子STAT1的甲基化,調(diào)動(dòng)更多的細(xì)胞參與抗病毒反應(yīng),促進(jìn)機(jī)體的抗病毒免疫功能。
 
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子表達(dá)對(duì)于干擾素抵抗乙型肝炎病毒HBV的發(fā)揮至關(guān)重要。而當(dāng)在小鼠的肝細(xì)胞中特異性敲除SETD2基因,干擾素抑制HBV體內(nèi)復(fù)制的效應(yīng)就會(huì)降低。
 
近年來,生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)是探究表觀遺傳學(xué)機(jī)制在眾多生理病理過程中如何發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。該研究揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子在促進(jìn)干擾素抗病毒效應(yīng)中的重要功能,為臨床上研發(fā)新的抗病毒藥物提供了潛在的研究靶標(biāo)。該工作進(jìn)一步完善了干擾素效應(yīng)信號(hào)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),揭示了SETD2分子直接催化信號(hào)蛋白STAT1甲基化修飾的新機(jī)制,為免疫調(diào)控機(jī)制的研究提供了新的思路。
 
據(jù)介紹,研究受到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部973項(xiàng)目等的資助。
 
Highlights
 
SETD2isacriticalamplifierofIFNαantiviralimmunity
 
LossofSETD2inhepatocytespromotesHBVinfectionand,consequently,liverdamage
 
STAT1methylationonK525isnecessaryforitsphosphorylationandactivation
 
SETD2enhancesantiviralimmunitybydirectlymethylatingSTAT1onK525
 
Summary
 
Interferon-α(IFNα)signalingisessentialforantiviralresponseviainductionofIFN-stimulatedgenes(ISGs).Throughanon-biasedhigh-throughputRNAiscreeningof711knownepigeneticmodifiersincellularmodelsofIFNα-mediatedinhibitionofHBVreplication,weidentifiedmethyltransferaseSETD2asacriticalamplifierofIFNα-mediatedantiviralimmunity.Conditionalknockoutmicewithhepatocyte-specificdeletionofSetd2exhibitenhancedHBVinfection.Mechanistically,SETD2directlymediatesSTAT1methylationonlysine525viaitsmethyltransferaseactivity,whichreinforcesIFN-activatedSTAT1phosphorylationandantiviralcellularresponse.Inaddition,SETD2selectivelycatalyzesthetri-methylationofH3K36onpromotersofsomeISGssuchasISG15,leadingtogeneactivation.OurstudyidentifiesSTAT1methylationonK525catalyzedbythemethyltransferaseSETD2asanessentialsignalingeventforIFNα-dependentantiviralimmunityandindicatespotentialofSETD2incontrollingviralinfections.
 
曹雪濤,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士。1981年~1990年在第二軍醫(yī)大學(xué)攻讀本科、碩士、博士學(xué)位;1990年~2010年于第二軍醫(yī)大學(xué)擔(dān)任免疫學(xué)教研室講師、教授、免疫學(xué)教研室副主任、主任,第二軍醫(yī)大學(xué)副校長(zhǎng)兼免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)、全軍免疫與基因治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任;2010年8月~2011年8月任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院副院校長(zhǎng);2011年8月至2015年11月任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院副校長(zhǎng);2015年11月至今,任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長(zhǎng)。
 
2005年當(dāng)選中國(guó)工程院院士,2013年當(dāng)選德國(guó)科學(xué)院外籍院士。從事天然免疫與免疫調(diào)節(jié)基礎(chǔ)研究、免疫治療應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、NatureImmunology、CancerCell等發(fā)表SCI論文230余篇,SCI他引6000余次。兼任亞大免疫學(xué)會(huì)聯(lián)盟秘書長(zhǎng)(2012-2015擔(dān)任主席),創(chuàng)辦《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》并任主編,CellularandMolecularImmunology共同主編、任JournalofMolecularMedicine、GeneTherapy、CancerImmunologyResearch副主編,任Cell、AnnualReviewofImmunology、ScienceTranslationalMedicine、ScienceAdvances、eLife、CellResearch等編委。以第一完成人獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)(2003)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)、軍隊(duì)和上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)、上海市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)4項(xiàng),獲得國(guó)家發(fā)明專利16項(xiàng),獲得國(guó)家II類新藥證書2個(gè)。獲得中國(guó)工程院光華工程獎(jiǎng)、首屆樹蘭醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成就獎(jiǎng)、教育部長(zhǎng)江學(xué)者成就獎(jiǎng)、中國(guó)青年科學(xué)家獎(jiǎng)等。培養(yǎng)的12名博士生獲得全國(guó)優(yōu)秀博士論文,獲得首屆中國(guó)研究生教育特等獎(jiǎng)(2014)、Nature杰出導(dǎo)師終身成就獎(jiǎng)(2015)。
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