狂犬病病毒為彈狀、單股負(fù)鏈RNA病毒，是人畜共患性狂犬病的致病源。這種屬于彈狀病毒科的狂犬病病毒屬的病毒最早可能來源于非洲。幾百萬年來，不同的狂犬病病毒可能隨著其最主要的宿主——蝙蝠的進(jìn)化而進(jìn)化。根據(jù)相對(duì)地域分布、多樣性的研究，狂犬病病毒可能是狂犬病病毒屬中最為常見的，但其具體原因則尚不清楚。所有的哺乳動(dòng)物對(duì)狂犬病病毒都易感。除了蝙蝠以外，一些食肉動(dòng)物也是狂犬病病毒主要的宿主，如犬科動(dòng)物、浣熊、臭鼬、貓鼬和鼬獾等。作為一種以哺乳動(dòng)物中樞系統(tǒng)為靶點(diǎn)的自然疫疾病，宿主的廣度意味著難以消除這種疾病。盡管狂犬病的致死率是眾多感染性疾病中最高的，但由于存在其他的人畜共患病，狂犬病并沒有得到足夠的重視。一旦發(fā)病，任何治療措施都無法阻止死亡的到來。矛盾的是，早在一個(gè)世紀(jì)以前已開發(fā)出相應(yīng)的疫苗，但絕大多數(shù)的患者都病沒有接種疫苗。在發(fā)展中國(guó)家，狂犬病病毒感染犬科動(dòng)物十分常見的地方，數(shù)以千萬計(jì)的人易于與受感染的動(dòng)物接觸，而每年有數(shù)萬個(gè)因此而死亡的病例，其中大多數(shù)為兒童。與其采取殘殺動(dòng)物的手段，對(duì)狗進(jìn)行大規(guī)模的疫苗接種是減少人類感染更具有成本效益的策略之一。迄今為止，相關(guān)研究以獲得了不少進(jìn)展。在將來還需要繼續(xù)努力的方面：包括發(fā)展一個(gè)更為統(tǒng)一的病毒分類方法；加強(qiáng)以實(shí)驗(yàn)室為單位的分散式監(jiān)控；關(guān)鍵病原體的發(fā)現(xiàn)和鑒別；將病原生物學(xué)研究用于實(shí)際治療；完善對(duì)狗患病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估；疫苗和相關(guān)生物制品實(shí)際生產(chǎn)；最大程度控制人群感染率的同時(shí)對(duì)于不必要人群則不進(jìn)行預(yù)防處理；以及可在全球范圍內(nèi)制定對(duì)疾病控制、預(yù)防和消除的長(zhǎng)期的、實(shí)際的計(jì)劃。

 

 

狂犬病并不是一個(gè)年代久遠(yuǎn)的傳說、一個(gè)惡魔般的神話或文學(xué)寓言，而是一種嚴(yán)重的病毒性腦炎，其致死率在所有傳統(tǒng)的傳染病中是最高的。今天，除了受感染的或受影響的人以外，誰還應(yīng)該關(guān)注狂犬病呢？根據(jù)職業(yè)或業(yè)余愛好列舉幾例，如真正的動(dòng)物愛好者、人類學(xué)家、政府管理者、洞穴探險(xiǎn)者、環(huán)保愛好者、農(nóng)民、醫(yī)學(xué)專業(yè)人士、旅行家、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家、遠(yuǎn)足愛好者、歷史學(xué)家、人文學(xué)家、實(shí)業(yè)家、立法人員、建模人員、慈善家、社會(huì)學(xué)家、學(xué)生、動(dòng)物保護(hù)學(xué)家以及生命科學(xué)家等等。這一部分人群有的為提升自我和態(tài)勢(shì)感知能力感到好奇，有的關(guān)心公共利益，有的沉迷于應(yīng)用微生物學(xué)和生態(tài)學(xué)的角度看待生命，有的樂于接受用專業(yè)的手段對(duì)自然進(jìn)行干預(yù)的挑戰(zhàn)。但有一個(gè)共同點(diǎn)是，他們都追求“非輕易達(dá)到的目標(biāo)”。

 

狂犬病的感染周期通常是通過直接咬傷而在個(gè)體與個(gè)體間達(dá)到種內(nèi)或種間傳播，并不是從環(huán)境中獲得感染，患病動(dòng)物的唾液中含有大量的這種高度嗜神經(jīng)病毒，在被咬部位進(jìn)入被咬者的外周神經(jīng)系統(tǒng)，潛伏期為數(shù)天至數(shù)周。病毒在體內(nèi)從局部沿周圍神經(jīng)的軸索漿向心性擴(kuò)散，隨后侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的神經(jīng)元。此后，病毒自中樞神經(jīng)系統(tǒng)向多個(gè)受神經(jīng)支配的位點(diǎn)離心性擴(kuò)散，其中就包括唾液腺。病毒顆?？呻S哺乳動(dòng)物的日常接觸行為傳播，如口腔、粘膜或經(jīng)皮傳播。這些常規(guī)的方式可能傳播效果不佳，異常行為的出現(xiàn)為二次接觸提供了多種選擇，其中涉及的范圍從狂躁癥到麻痹、癱瘓，通過有意地接觸或被咬、增加到戶外活動(dòng)的機(jī)會(huì)、或因捕食攜帶有病毒的感染宿主的組織或器官而引起突然死亡。如果能引起有效的感染，病毒的繁殖周期能在感染后重新開始，能在出現(xiàn)排毒現(xiàn)象或明顯的臨床表現(xiàn)前潛伏數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月，甚至數(shù)年（極少數(shù)）。這種必須寄生的特性能確保病毒能從感染者處傳染給正常者。由于種屬差異較大，這種病毒并不能感染無脊椎動(dòng)物和植物，而恒溫脊椎動(dòng)物是狂犬病病毒的主要宿主。雖然這些物種的歷史比人類更悠久，但他們目前的分布、分度和多樣性已超過史前時(shí)期，尤其是人類紀(jì)。

 

在所有的恒溫脊椎動(dòng)物中，鳥類易被狂犬病病毒感染（鳥類不傳播狂犬?。?，但最主要的感染宿主是各種哺乳動(dòng)物。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，所有的哺乳動(dòng)物都可被感染，在字母表中從“a”開頭的犰狳（armadillo）到“z”開頭的斑馬（zebra）都可作病毒的宿主。狂犬病是家畜和野生哺乳動(dòng)物均可感染的疾病，但其人畜共患病的特點(diǎn)才它長(zhǎng)期以來臭名昭著的原因。很少有文明能幸運(yùn)地不受狂犬病病毒的感染，因此病毒感染對(duì)千百年來的藝術(shù)、文學(xué)、文化習(xí)俗都產(chǎn)生了影響。保守估計(jì)，在一個(gè)讀者細(xì)讀這篇文章的時(shí)間里，將有超過1300個(gè)人會(huì)暴露于狂犬病病毒（rabiesvirus，RABV）中。每年成千上萬的人死于狂犬病，其中大多數(shù)是兒童。他們大部分因?yàn)樨毟F而得不到現(xiàn)代醫(yī)療治療，因病死于農(nóng)村的家中而未被報(bào)道。假如以傷殘調(diào)整壽命年分?jǐn)?shù)和健康經(jīng)濟(jì)學(xué)為基礎(chǔ)的方法衡量，狂犬病將在十大被忽視的病毒性人畜共患病排行榜中榜上有名，那么，人們就會(huì)在這些病原體身上投入大致等同的慈善資金。很不幸的是，真實(shí)情況并非如此。舉個(gè)例子，其他一些被忽視的病毒性疾病可能對(duì)人類的影響較小，但在受到國(guó)際上的資助后卻得到更多的重視。不完全扎根于科學(xué)，一個(gè)更全面的跨學(xué)科的哲學(xué)思維可幫助我們更好地部分理解，為什么在需要和援助之間存在這種生物醫(yī)學(xué)的差異，也提醒這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的研究者，在這種矛盾的情況下，需靠自己的力量來解決這件讓人沮喪的事情。

 

在21世紀(jì)，在以公眾利益為目標(biāo)的全球行動(dòng)的實(shí)施下，人們應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)狂犬病呢？在今天，管理、控制、預(yù)防、消除、滅絕等等這些詞可以在討論一種疾病時(shí)任意使用，但它們絕非同義詞。由于宿主的廣泛存在和多樣性，狂犬病并不如天花、牛瘟般容易消除。然而，狂犬病與這兩個(gè)已滅絕的病毒病原體有至少三個(gè)相似的屬性：確定的診斷方法、安全且有效的疫苗和流行病學(xué)的理論知識(shí)。以上三點(diǎn)將便于我們應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室方法和獲批的生物制品來健全預(yù)防和控制措施。有些矛盾的是，基于一個(gè)世紀(jì)以來的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代狂犬病管理，在一個(gè)真正健康一體化的水平下，完成了其他類似的人畜共患病的方案未能實(shí)現(xiàn)的情況：人類通過避免明確的暴露并在暴露后尋求預(yù)防治療達(dá)到不患??；通過大規(guī)模免疫接種消除原發(fā)性犬科和繼發(fā)性感染；并且在景觀尺度內(nèi)通過口服疫苗接種明顯地滅絕了病毒在野生食肉動(dòng)物中傳播。以這些顯著的進(jìn)展為基礎(chǔ)，本綜述目的是在基于作者部分意見的基礎(chǔ)上，重新討論當(dāng)前與現(xiàn)代狂犬病病毒分類學(xué)、種族發(fā)生學(xué)、監(jiān)控、預(yù)防、治療、控制和消除等相關(guān)的問題和挑戰(zhàn)。本文囊括了這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)多世紀(jì)以來的知識(shí)、技能，不是單獨(dú)地對(duì)歷史進(jìn)行回顧，而是在同類綜述的背景下重點(diǎn)關(guān)注近幾年相關(guān)的文獻(xiàn)[1-115]。我們希望在某種程度上教育、啟蒙和吸引大家，在“相信科學(xué)”的基礎(chǔ)上讓更多人有意義地參與這些工作中。

 

 

分類學(xué)，是對(duì)地球上生活于復(fù)雜環(huán)境中的實(shí)體進(jìn)行客觀的、系統(tǒng)的分類和命名的正式嘗試，從植物、動(dòng)物等領(lǐng)域逐漸延伸到微生物領(lǐng)域。RABV和一系列系統(tǒng)發(fā)生相關(guān)病毒（能導(dǎo)致以急性進(jìn)行性腦脊髓炎為特征的狂犬?。┚鶎儆诳袢〔《緦伲瑥棤畈《究?，單股負(fù)鏈病毒目的單鏈、非分段、負(fù)鏈RNA病毒。持續(xù)監(jiān)測(cè)以及新一代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，使得彈狀病毒科的分類學(xué)愈發(fā)精準(zhǔn)復(fù)雜，同時(shí)也有更多的新病毒被鑒定[1]。新鑒別的狂犬病病毒屬在該科中自成一個(gè)基因型，與其他彈狀病毒并沒有親緣關(guān)系。

 

最近，病毒分類學(xué)的國(guó)際委員會(huì)（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses，ICTV）部分采用了在其他分類學(xué)領(lǐng)域中存在的物種雙名命名法。但是ICTV將這種命名方法反著使用，即屬名跟在種名之后[2]。這個(gè)變化的客觀理由有點(diǎn)難以理解，除非ICTV試圖強(qiáng)調(diào)“真正的”病毒顆粒與病毒、病毒物種的概念是完全不同的實(shí)體的事實(shí)。雖然病毒顆?？梢酝ㄟ^電子顯微鏡觀察，事實(shí)上我們并不能看見一個(gè)“病毒”。病毒顆粒是粒子性的，而病毒是微生物種群的概念，病毒物種更是多集合的（或者說是一個(gè)捏造的“集裝箱”），其中某些個(gè)體是基于其遺傳、形態(tài)和生理化學(xué)特性而被人為放置的[3]。在生物學(xué)的其他領(lǐng)域，人們會(huì)使用科學(xué)名稱稱呼一個(gè)生物體，作為其物種的同義詞。但這種方法在病毒分類學(xué)中則不適合。比如說，RABV屬于狂犬病病毒屬中的一個(gè)物種，被稱為狂犬病病毒屬。所以說，一般的病毒作為一個(gè)生物體，我們使用的名字通常為前者，而在考慮到分類學(xué)時(shí)則用后者。使用時(shí)如考慮其遺傳背景就有點(diǎn)困難，例如RABV是一種病毒，但是Rabieslyssavirus（狂犬病病毒屬）則是一個(gè)物種；Mokolavirus（莫科拉病毒）是一種病毒，但Mokolalyssavirus（莫科拉狂犬病病毒屬）是一個(gè)物種等等。此外，還應(yīng)注意到病毒名稱可以縮寫，而物種名稱則不可以，這在今后幾年可能會(huì)導(dǎo)致這個(gè)雙名命名法的進(jìn)一步變化[4]。

 

同屬中的其他物種包括Aravanlyssavirus、Australianbatlyssavirus、Bokelohlyssavirus、Duvenhagelyssavirus、Europeanbatlyssaviruses（1型和2型）、Ikomalyssavirus、Irkutlyssavirus、Khujandlyssavirus、Lagosbatlyssavirus、Mokolalyssavirus、Shimonibatlyssavirus和WestCaucasianbatlyssavirus[2]。另外兩個(gè)被認(rèn)為是狂犬病病毒的病毒尚未被納入分類學(xué)中，一是此前通過部分基因序列鑒定得到，但尚未分離得到的Lleidabatlyssavirus（LLEBV）[5]；二是不久前才提交到ICTV且最近被廣泛提及的Gannoruwabatlyssavirus[6]?？袢〔《緦俚挠H緣關(guān)系如圖1（分支的顏色與圖2相同）。

 

在全球范圍內(nèi)，狂犬病病毒屬可分為兩個(gè)譜系，分類的依據(jù)是G蛋白胞外區(qū)以及血清學(xué)交叉活性的遺傳差異[7]。譜系Ⅰ包括狂犬病病毒、歐洲蝙蝠狂犬病病毒1型和2型、Duvenhage病毒、澳大利亞蝙蝠狂犬病病毒、Aravan病毒、Khujand病毒、Irkut病毒、Khujand病毒和Gannoruwa蝙蝠狂犬病病毒。譜系Ⅱ包括Lagos蝙蝠病毒、Mokola病毒和Shimoni蝙蝠病毒。剩余的WestCaucasian蝙蝠病毒、Ikoma病毒和Lleidabat病毒則不屬于任意一個(gè)譜系。雖然從系統(tǒng)發(fā)育上而言他們是相近的，但在目前的判斷標(biāo)準(zhǔn)下，遺傳距離和交叉中和表位的缺失使得它們并不能被歸類于某個(gè)單一的譜系中[8]?？袢〔《緦僦胁煌N的病毒差異較其他彈狀病毒屬小。因此，其他特征如與單克隆抗體有關(guān)的抗原表位，以及生理特性（包括分布及宿主范圍）等都無法很好地對(duì)病毒物種進(jìn)行劃分[9]。以上這種劃分是基于一個(gè)在分類學(xué)上享負(fù)盛名的專家的意見。隨著ICTV針對(duì)基于遺傳距離而對(duì)病毒分類進(jìn)行統(tǒng)一的爭(zhēng)議越來越多，在不久的將來可能會(huì)嘗試重新分類，其中會(huì)把譜系I的病毒和譜系II的病毒分成兩個(gè)物種。當(dāng)然，這種再分類將會(huì)丟失目前用于物種劃分的某些重要特征，同時(shí)可能在某些區(qū)域產(chǎn)生社會(huì)經(jīng)濟(jì)或生物政治的后果。例如，在病毒分類學(xué)重新分類的基礎(chǔ)上，如澳大利亞和西歐等RABV不流行的地區(qū)（可能存在某些由蝙蝠攜帶的狂犬病病毒屬）可能會(huì)失去他們自認(rèn)為“無狂犬病”的情況，變成與非洲、亞洲和新世界相同的疾病狀態(tài)，繼而在公眾健康、獸醫(yī)行業(yè)和經(jīng)濟(jì)上產(chǎn)生混亂。“狂犬病”這個(gè)詞，可以說比那個(gè)人們不太熟悉的“蝙蝠狂犬病病毒”似乎更具有分量和嚴(yán)重性。

 

 

所有譜系Ⅰ的狂犬病病毒屬都能在蝙蝠中傳播。其中只有RABV可以在食肉動(dòng)物中傳播。而在譜系Ⅱ中Lagos蝙蝠病毒（LBV）和Shimoni蝙蝠病毒可在蝙蝠中傳播，而Mokola病毒（MOKV）的宿主則尚不清楚[10]。MOKV曾在鼩類和一些受感染的貓和一只狗身上分離得到[11]。WestCaucasian蝙蝠病毒（WCBV）在一只蝙蝠身上被分離，而LLEBV的遺傳物質(zhì)也是在一只蝙蝠身上被鑒定。Ikomalyssavirus（IKOV）從一只非洲靈貓中分離，但這種病毒與WCBV和LLEBV的親緣關(guān)系表明，它可能是來源于蝙蝠而后感染了靈貓[8]。，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)可能有助于解決這個(gè)問題。

 

對(duì)于狂犬病病毒屬的進(jìn)化史目前并不明確，最廣為接受的是觀點(diǎn)是病毒基因組強(qiáng)大的純化選擇和中性進(jìn)化學(xué)說[12-14]?？袢〔《緦倩蚪M的交換率與來自于不同物種的病毒之間和不同病毒基因之間的交換率相似，大約為3.8×10-5~2.1×10-3/年[13,15,16]。在混合效應(yīng)模型選擇進(jìn)化的前提下，有一些研究提出了偶發(fā)性多樣化選擇學(xué)說。然而，這些研究都未能確定在宿主變化過程中涉及替換的氨基酸位點(diǎn)，而這些替換使得病毒獲得更強(qiáng)的適應(yīng)性和有利突變，繼而可以在新的宿主中繁殖，因此我們應(yīng)該謹(jǐn)慎地解釋這種現(xiàn)象[15,16]。這并不奇怪，因?yàn)橹挥心壳耙延械男蛄校颖緛碓从谶^去30~40年間已知宿主物種）可用于分析，而狂犬病病毒屬物種形成的歷史時(shí)長(zhǎng)已有好幾個(gè)數(shù)量級(jí)了。

 

現(xiàn)存的狂犬病病毒屬似乎適應(yīng)了目前的宿主。通過與幾十年前南非的LBV樣品基因序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)95%的基因是保守的[17]。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在肯尼亞分離得到的一株LBV，其基因組與22年前在塞內(nèi)加爾分離得到的LBV有99%的相似性[18]。最新的宿主變換可能有助于我們闡明狂犬病病毒屬的進(jìn)化機(jī)制，但這并不常見，因?yàn)橐绯龈腥就ǔ?huì)導(dǎo)致感染者死亡[19]。根據(jù)對(duì)蝙蝠RABV感染食肉動(dòng)物進(jìn)行觀察后總結(jié)經(jīng)驗(yàn)得出，病毒G蛋白的S242可能對(duì)于蝙蝠而言很有必要，而在以食肉動(dòng)物為宿主的RABV中該位點(diǎn)則通常為A或T[20]。但是，目前尚沒有針對(duì)此假說進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

 

根據(jù)氨基酸置換率（分子鐘，molecularclocks），研究者嘗試創(chuàng)造狂犬病病毒屬自然歷史發(fā)展的時(shí)間表時(shí)發(fā)現(xiàn)，狂犬病病毒屬的最近公共祖先（themostrecentcommonancestor，MRCA）存在于7,000至11,000年前，RABV的MRCA則存在于900至1,500年前[12]。由此推測(cè)北美蝙蝠RABVs的MRCA大約存在于118~233[13]至220~750年間[16,21]。

 

另外，有研究用相同的方法研究了相似或稍大的數(shù)據(jù)庫，得出的結(jié)論為蝙蝠RABVs的MRCA其中一個(gè)譜系存在于436~1,107[15]年或436~500年[22]。越來越多的證據(jù)表明，這個(gè)時(shí)間的估計(jì)是建立在目前限有的樣本序列上的，并不能真實(shí)地反映純化選擇約束下病毒進(jìn)化的情況[23]。例如，與以前的分子時(shí)鐘估計(jì)相比，一種具有更高置換飽和度的新方法使冠狀病毒的MRCA增加了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，并且所得到的時(shí)間尺度與冠狀病毒宿主庫的時(shí)間尺度相當(dāng)[24]。通常而言，從一組序列中獲得的進(jìn)化速率表現(xiàn)為時(shí)間依賴性，并且由于瞬時(shí)突變尚未通過純化選擇而被去除，使得結(jié)果較大。因此，在長(zhǎng)時(shí)間框架中估計(jì)的置換率將比在短時(shí)間內(nèi)獲得的置換率低。這種效應(yīng)與純化選擇一樣強(qiáng)，甚至更強(qiáng)，這便形成了病毒進(jìn)化的過程[25-27]。換句話說，基于置換率的分子鐘估計(jì)僅可用于樣品所覆蓋的時(shí)間跨度，而不能用于時(shí)間跨度更長(zhǎng)的結(jié)論推斷。

 

狂犬病病毒屬目前的分布、多樣性和區(qū)分，以及對(duì)病毒基因組保守性的經(jīng)驗(yàn)觀察都與推測(cè)的MRCA存在時(shí)間有巨大差異。如果有人認(rèn)為發(fā)表的狂犬病病毒時(shí)間尺度估計(jì)值是不正確的，可通過分析有限的分離株找到其他證據(jù)提出其起源和長(zhǎng)期進(jìn)化的假說。所有狂犬病病毒屬的多樣性都以蝙蝠為宿主中表現(xiàn)出（除了MOKV和IKOV，因這兩這個(gè)物種的宿主尚未確定），而食肉動(dòng)物只能保持RABV幾個(gè)譜系的長(zhǎng)期存在。因此，人們普遍認(rèn)為蝙蝠是狂犬病病毒屬的主要進(jìn)化宿主[8,12,28]?？袢〔《緦僦卸鄠€(gè)物種只能在舊大陸（美洲和澳洲屬于所謂的“新大陸”，而亞洲和歐洲屬于“舊大陸”。）蝙蝠中傳播（RABV除外），而只有RABV能在新大陸蝙蝠中傳播。此外，新大陸蝙蝠中存在的RABV譜系以及在臭鼬和浣熊（所謂的“美洲本土”RABV）中流傳的幾個(gè)譜系，與在舊大陸食肉動(dòng)物中流傳的RABV譜系以及可感染犬類的“全球性”的譜系并源，其中，可感染犬類的譜系被認(rèn)為是隨著人群遷移而傳播至全球范圍的根源[29]。然而，在與其他物種的狂犬病病毒屬比較的時(shí)候，所有譜系的RABV都是同源的且彼此間序列較為一致[30]。由此證據(jù)推測(cè)，RABV的祖先（與其他物種的狂犬病病毒屬截然不同）可在Gondwana（岡瓦納古陸）上的早期蝙蝠中傳播，因?yàn)轵鸷芸赡芷鹪从诜侵薜貐^(qū)[31]。一種名字為Onychonycteris的蝙蝠生活于5250萬年前，其形態(tài)與現(xiàn)存蝙蝠形態(tài)相似[32]。其他相關(guān)的物種可能存在于更早的時(shí)間。分子推斷表明，現(xiàn)存蝙蝠的MRCA至少存在于8000萬年前，可能起源于白堊紀(jì)[31,33]。這種來源于古老的翼手目動(dòng)物的RABV可能揭示了獨(dú)立進(jìn)化的“美洲本土”病毒譜系存在的原因，以及美洲和舊大陸相關(guān)蝙蝠物種中RABV缺乏相似性的原因（如Myotisspp.和Eptesicusspp.）。南美洲與非洲在10000~8400萬年前分裂，并由南大西洋分隔開。古老的蝙蝠在不久后可能通過島嶼間或直接洲際間的飛行從非洲到達(dá)南美洲[31]?；蛟S，在那個(gè)時(shí)候，蝙蝠就已經(jīng)攜帶有“美洲本土”RABV的祖先（如圖2）。這種病毒很好地適應(yīng)了新的蝙蝠宿主（某些氨基酸位點(diǎn)的置換（如G蛋白S242）），并擴(kuò)大了宿主范圍，如phyllostomatids在美洲進(jìn)行了宿主變換，感染了其他蝙蝠以及臭鼬和浣熊。系統(tǒng)發(fā)育分析表明蝙蝠的快速多樣化進(jìn)化，和所有科一樣，都在新世紀(jì)時(shí)代晚期之前進(jìn)化[31]，對(duì)于與其宿主共同演化的病毒也是如此。隨后幾百萬年，以純化選擇的約束條件下的停滯和緩慢的遺傳漂移為特征?；蛟S，在舊大陸繼續(xù)進(jìn)化的RABV譜系并沒有獲得這樣有利的置換，因此不能如美洲地區(qū)那般感染多個(gè)蝙蝠物種，而是轉(zhuǎn)變?yōu)槭橙鈩?dòng)物，這是相對(duì)而言近期的事。當(dāng)然，這個(gè)假說也不能解釋舊大陸的蝙蝠不被RABV感染的原因。但鑒于舊大陸不太理想的監(jiān)測(cè)水平，蝙蝠RABV很有可能存在而未被發(fā)現(xiàn)?？紤]到過去的十年間，有四種新的狂犬病病毒屬被發(fā)現(xiàn)（包括在監(jiān)測(cè)水平較佳的西歐發(fā)現(xiàn)的Bokelohbatlyssavirus）以及最近被發(fā)現(xiàn)的Gannoruwabatlyssavirus（只在2016年的斯里蘭卡發(fā)現(xiàn)[6]），我們應(yīng)該期待未來將會(huì)在舊大陸發(fā)現(xiàn)更多狂犬病病毒屬。目前非RABV狂犬病病毒屬與RABV相比，其地理分布和宿主范圍有限，這可能是美洲非RABV狂犬病病毒屬缺乏的部分原因。如果過去的這些特征是相似的，那么一旦非洲和南美洲越來越遠(yuǎn)，這種病毒可能不會(huì)蔓延到現(xiàn)在的美洲（圖2）。

 

或許，我們可以推測(cè)，許多病毒（包括舊大陸的多種蝙蝠RABV和新大陸的非RABV狂犬病病毒屬）在6500萬年前白堊紀(jì)-古新世期間滅絕了。據(jù)估計(jì)，當(dāng)時(shí)有75%的生物物種在地球上消失[34]。由于主要宿主的滅絕，病毒物種也隨之而變。盡管迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)狂犬病病毒屬，古生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展和對(duì)單股負(fù)鏈病毒目其他成員的應(yīng)用仍然支持這些古代病毒時(shí)間尺度的論點(diǎn)，即這些病毒已存在超過數(shù)千萬年，而且它們隨著宿主共同進(jìn)化[35]。

 

 

在應(yīng)用同一個(gè)健康（OneHealth）的背景下，狂犬病診斷是應(yīng)用于可疑動(dòng)物的唯一常規(guī)程序，也能直接確定是否需要對(duì)處于危險(xiǎn)中的人進(jìn)行特定的挽救生命的醫(yī)療干預(yù)。（http://www.cdc.gov/rabies/pdf/rabiesdfaspv2.pdf）。實(shí)驗(yàn)室診斷對(duì)疑似病例的確診至關(guān)重要，部分原因是為了證明在暴露的人或動(dòng)物中的預(yù)防效果，客觀地判斷疾病預(yù)防計(jì)劃的影響，并可作為一個(gè)國(guó)家消除了該疾病的佐證。

 

在50多年以前就有敏感、特異、經(jīng)濟(jì)且及時(shí)的診斷測(cè)試了，而關(guān)于狂犬病常規(guī)的分子學(xué)方法則有越來越多的爭(zhēng)論[10,36,37]。然而，盡管每天都有很多的野生動(dòng)物、家畜和人類感染狂犬病，卻只有一小部分被診斷出來。由于缺乏相關(guān)資源的支持而沒有診斷出病例，產(chǎn)生了忽視的情況，從而大大地限制了對(duì)疾病負(fù)擔(dān)的真正了解。處于最高風(fēng)險(xiǎn)的人通常是最得不到保護(hù)的，例如窮人、失去公民權(quán)的人，以及一些非農(nóng)社區(qū)（如自由放養(yǎng)的野生動(dòng)物和流浪狗）。

 

患病兒童高燒和昏迷會(huì)與其他疾病（如瘧疾）混淆導(dǎo)致的誤診[38]。相反，在某些情況下，由于患者并沒有意識(shí)到暴露的發(fā)生，所以被動(dòng)物咬傷的歷史可能會(huì)被忽略，便不會(huì)對(duì)腦炎進(jìn)行原始鑒別診斷[39]。暴露與疾病的關(guān)系可能被遺忘，而且病人也可能由于病毒的潛伏期較長(zhǎng)（數(shù)周至數(shù)月，甚至數(shù)年）而不會(huì)將兩者聯(lián)系在一起[40]。此外，國(guó)家實(shí)驗(yàn)室可能位于城市的中央而遠(yuǎn)離病例多發(fā)的農(nóng)村地區(qū)。

 

忽視的后果顯而易見。例如，兒童與帶病小狗接觸后，由于沒有被診斷而錯(cuò)過了預(yù)防的機(jī)會(huì)，最終兒童死亡[41]。如果捐獻(xiàn)者沒有接受狂犬病的診斷，那么來源于急性死亡者的器官就可能使受者感染狂犬病[42]。除了區(qū)域水平以外，在全球水平上，缺乏針對(duì)野生動(dòng)物的監(jiān)測(cè)工作將會(huì)錯(cuò)誤判斷一個(gè)無狂犬病地區(qū)和新興地方性動(dòng)物病地區(qū)之間的差異[43]。同樣，感染狂犬病的狗從犬病區(qū)域的遷移將對(duì)其他已花費(fèi)大量金錢和時(shí)間去消除了犬類RABV的地區(qū)造成威脅[44]。相關(guān)報(bào)告常見于各種文獻(xiàn)、網(wǎng)上資源（如ProMED）以及每日新聞中（http://www.animals24-7.org/2014/06/08/dog-meattraffic-still-spreads-rabies-in-vietnam/）。

 

雖然我們非常希望在病原體發(fā)現(xiàn)過程中發(fā)現(xiàn)新的狂犬病病毒，基本的監(jiān)測(cè)信息可用于預(yù)防和控制已知的RABV，且對(duì)于公共衛(wèi)生、農(nóng)業(yè)和保護(hù)生物學(xué)均有影響，但使用實(shí)用的診斷工具更為重要（表2）。

 

 

我們常常忘記了，狂犬病是一個(gè)可以用疫苗預(yù)防的疾病。在約一個(gè)世紀(jì)以前就有可用于預(yù)防狂犬病的生物制品了[45]。對(duì)于獸醫(yī)、實(shí)驗(yàn)室工作人員以及某些旅行者等高風(fēng)險(xiǎn)人群而言，用疫苗暴露前接種是一種非常有效的預(yù)防方法[46,47]。再暴露后進(jìn)行及時(shí)、適當(dāng)?shù)谋┞逗箢A(yù)防（post-exposureprophylaxis，PEP）可提高生存率，而PEP包括傷口護(hù)理、注射狂犬病免疫球蛋白（rabiesimmuneglobulin，RIG）以及注射狂犬病疫苗[48]。然而，大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)人群在暴露前并沒有進(jìn)行疫苗接種，同時(shí)大部分RABV暴露患者也沒有得到足夠的PEP。免疫接種咨詢委員會(huì)/世界衛(wèi)生組織（AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices/WorldHealthOrganization，ACIP/WHO）的建議和現(xiàn)實(shí)之間的差異引發(fā)了人們對(duì)更新穎、更便宜的產(chǎn)品的強(qiáng)烈爭(zhēng)論和轉(zhuǎn)化研究；希望可簡(jiǎn)化接種程序并提高易用性[49-58]。急需解決的問題包括：PEP能否在不注射RIG的情況下保持安全性（畢竟超過90%的人并沒有接種RIG）？異源的RIG（如馬源RIG）是否和人源RIG一樣安全和有效？如果是的，那如何提高生產(chǎn)率？RIG的劑量是需保證在每千克國(guó)際單位重要，還是忽略絕對(duì)劑量而保證局部浸潤(rùn)比較重要？如果RIG不可獲得，直接在暴露部位注射疫苗是否能提高生存率？PEP能否縮短至一周甚至更短的時(shí)間？將狂犬病暴露前疫苗接種納入兒童疫苗接種計(jì)劃是否有意義？全球疫苗免疫聯(lián)盟（GlobalAllianceforVaccinesandImmunization，GAVI）何時(shí)會(huì)將人類狂犬病疫苗納入其投資項(xiàng)目中？單克隆抗體能否幫助解決RIG有效性和分布的問題（替代性）？是否應(yīng)該研發(fā)新的生物制品以提高對(duì)非譜系Ⅰ狂犬病病毒屬的保護(hù)范圍？是否需要新的佐劑或減毒RABV疫苗以減少使用RIG？與先天性免疫相關(guān)的基因（如干擾素）是否應(yīng)該整合到重組RABV疫苗株的基因組中？雖然該領(lǐng)域?qū)⑹冀K從相關(guān)進(jìn)展中獲益，但是人們往往更關(guān)注新生物制劑的學(xué)術(shù)研究而忽略了可用于預(yù)防狂犬病的現(xiàn)有產(chǎn)品和技術(shù)的轉(zhuǎn)化研究（表3）。

 

 

在今天，狂犬病病例的診斷率也和過去一樣低，在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水平上而言（＞99.9%），被診斷為狂犬病就意味著死亡。目前，尚未治療方法可用于臨床癥狀出現(xiàn)后的病例?？袢』颊邔?duì)于臨床醫(yī)生而言是一個(gè)極大的困難，醫(yī)生們幾乎沒有選擇[59]。對(duì)于獸醫(yī)而言，可以將染病動(dòng)物施以安樂死。但是對(duì)于臨床醫(yī)生，只能將病人進(jìn)行隔離，并提供緩和治療。

 

另外，病人也可能被送回家等死。自從二十世紀(jì)七十年代以來，在動(dòng)物狂犬病研究期間有極為罕見的、非致命的人類病例（大多數(shù)有疫苗接種史）和偶發(fā)的“幸存者”被報(bào)道，證明臨床的狂犬病可能并不總是以死亡結(jié)束，提示我們需對(duì)病人施以積極的抗病毒治療[60]。在2004年，在美國(guó)威斯康辛州的一名少年因在被蝙蝠咬后得到了及時(shí)的醫(yī)療處理（包括誘導(dǎo)昏迷和給予抗病毒藥物），成為第一個(gè)未曾接受疫苗接種的幸存者[61]。在那之后的十年時(shí)間里，有少數(shù)接受了“密爾沃基療法”（Milwaukeeprotocol）的患者幸存。（http://www.mcw.edu/Pediatrics/InfectiousDiseases/PatientCare/Rabies.htm）然而，行動(dòng)的動(dòng)機(jī)是可以理解的，這種行動(dòng)是對(duì)治療不治之癥的同情和英勇的嘗試。誰能在馬尼拉狂犬病病房中面對(duì)患者而不感到悲傷呢？（http://www.aljazeera.com/programmes/lifelines/2013/09/rabies-lifelines-isolation-patient-2013923164345829402.html）誰能在聽到狂犬病對(duì)一個(gè)家庭那令人心碎的影響后不感到悲傷呢？（https://www.youtube.com/watch?v=u8o1tOuyghk）誰能在看完記錄片“TheGirlWhoSurvivedRabies”后不為其動(dòng)容呢？（https://www.youtube.com/watch?v=qdPuXHhEwDk）雖然關(guān)于治療性昏迷的危險(xiǎn)和密爾沃基療法的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)出現(xiàn)了激烈的爭(zhēng)論，但熱度不減的討論激起了這一領(lǐng)域?qū)τ诳袢』颊呤欠窬哂兄委熆赡苄赃@一問題的重新思考[62]。Asklepios是科學(xué)家聯(lián)盟中重新投入這個(gè)問題的科學(xué)家之一，他研究的重點(diǎn)在于：鑒定可抑制RABV復(fù)制的藥物；對(duì)在RABV感染期間可減少有害宿主反應(yīng)的分子進(jìn)行測(cè)試；是否能通過改變血腦屏障通透性提高治療的有效性，以及這種方法在體內(nèi)是否可行。（http://asklepiosfp7.eu/）除了技術(shù)見解、所需的專業(yè)知識(shí)、相關(guān)費(fèi)用和相關(guān)的道德倫理問題，還需要考慮后遺癥的存在，以及長(zhǎng)期、終生的康復(fù)和生活質(zhì)量問題[63]。為了取得進(jìn)展，無論是獸醫(yī)領(lǐng)域還是人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，都需要在結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究來源或人類病例等的狂犬病病理學(xué)研究的情況下，采取更全面的方法來治療狂犬病[64]。由專家組成的最佳組合的進(jìn)行臨床護(hù)理；從其他RNA病毒研究中找到最佳的抗病毒藥物；有針對(duì)性的免疫調(diào)節(jié)；治療時(shí)間最佳；具有理想年齡、遺傳背景好及臨床分期參數(shù)好且運(yùn)氣極佳的自愈患者；以上種種為未來找到對(duì)狂犬病進(jìn)行更規(guī)范性治療提供可能性（表4）。

 

 

在二十世紀(jì)晚期至二十一世紀(jì)早期，多個(gè)組織提出消除人-犬傳播的狂犬病的目標(biāo)日期，其中包括WHO、泛美衛(wèi)生組織（thePanAmericanHealthOrganization）以及其他一些國(guó)際或非洲、亞洲和拉丁美洲的非國(guó)際組織[65-68]（http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=11243:step-up-action-toward-rabieselimination&Itemid=1926&lang=en）。這些目標(biāo)日期在2013年5月得到世界衛(wèi)生組織大會(huì)的認(rèn)可。

 

人類狂犬病消除計(jì)劃的重點(diǎn)在于控制、預(yù)防，最終通過大規(guī)模的疫苗接種消除犬類的狂犬病。每年的疫苗接種項(xiàng)目，犬類覆蓋率高達(dá)70%，最終將有效地控制疾病并進(jìn)一步達(dá)到消除其在犬類和人類中傳播的目的[10,68]。對(duì)犬類疫苗接種數(shù)量的估計(jì)需要國(guó)家、WHO區(qū)域的努力，這些努力對(duì)于最終目標(biāo)的達(dá)成至關(guān)重要。可理解的是，人們對(duì)犬類狂犬病疫苗的生產(chǎn)和應(yīng)用的關(guān)注并不如預(yù)防人類狂犬病生物制品那般，而人類狂犬病生物制品可用性仍有限制，尤其是在農(nóng)村地區(qū)。據(jù)估計(jì)，今天，除了美國(guó)以外的其他犬類狂犬病流行的地區(qū)狗用疫苗覆蓋率低于20%（表5）。

 

在犬類狂犬病流行的國(guó)家，其犬類疫苗的生產(chǎn)、運(yùn)輸技術(shù)、產(chǎn)品進(jìn)口及使用等都有所限制。為了預(yù)防人類感染狂犬病，北半球的制造商和越來越多的來源于新興市場(chǎng)（如中國(guó)、印度）的生產(chǎn)商每年生產(chǎn)大量的疫苗運(yùn)輸?shù)娇袢×餍械牡貐^(qū)（如非洲、亞洲和東地中海地區(qū)），用于高達(dá)2800萬狂犬病病例的PEP中，拯救了98%的患者。不幸的是，由于狂犬病疫苗較以前更容易獲得了，在非洲和亞洲一些城市的中心，疫苗濫用的情況愈發(fā)嚴(yán)重（即對(duì)非高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行PEP處理，其比例高達(dá)70%）。因此我們需要更多的宣傳和教育工作，對(duì)公眾和專業(yè)人員進(jìn)行普及[70]。在歐洲和北美洲，疫苗濫用情況較少，因?yàn)檫@些地區(qū)由狗傳播的人類狂犬病已經(jīng)被消除。

 

在2012年，在多方捐助者的資助下，世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（WorldAnimalHealthOrganization，OIE）建立了犬類狂犬疫苗庫，旨在協(xié)助亞洲國(guó)家開展（如阿富汗、老撾、緬甸）或加強(qiáng)（如菲律賓、斯里蘭卡、越南）其免疫接種計(jì)劃[71,72]。疫苗庫所提供的疫苗很有效，但與十個(gè)亞洲受益國(guó)總共的國(guó)家計(jì)劃中年需求量相比，其數(shù)量仍然有限（從2012年至2015年4月，大概有370萬劑）。打個(gè)比方，三年來越南收到的疫苗共約100萬劑，但每年需要接種的狗就接近1000萬只。同樣，WHO也表示希望建立人類狂犬病疫苗儲(chǔ)存庫，以便根據(jù)要求快速提供有質(zhì)量保證的疫苗[73]。在全球范圍內(nèi)，人類狂犬病疫苗數(shù)量似乎接近足夠，但在國(guó)家水平而言則并非如此，主要問題包括：評(píng)估不必要或不適當(dāng)使用的PEP，尤其是城市中心地區(qū)；將“咬傷治療中心”的專業(yè)人員分配到有需要的社區(qū)；提供免費(fèi)或低成本的狂犬病生物制品；并為暴露的患者進(jìn)行經(jīng)濟(jì)和易于實(shí)施的PEP處理[56]。

 

2015年，WHO召開了一個(gè)關(guān)于人類和犬類狂犬病疫苗和RIG的會(huì)議。會(huì)議上的議題包括未來的需求、疫苗和RIG質(zhì)量控制、資金和采購問題，此外還在國(guó)家和區(qū)域水平上估計(jì)了中期和近期對(duì)人類和犬類疫苗的需求數(shù)量[74]。會(huì)議上，狂犬疫苗的生產(chǎn)商表明疫苗生產(chǎn)能力的不足并不會(huì)構(gòu)成問題，如果有經(jīng)濟(jì)支持，預(yù)測(cè)疫苗的產(chǎn)量將有所增加。然而，就目前看來，主要生產(chǎn)商的年產(chǎn)量大概為一億劑，最高年產(chǎn)量為1.5億[75]。這樣的生產(chǎn)量意味著，每年狂犬疫苗的生產(chǎn)主要滿足了最有利益價(jià)值的北半球的需求（如美國(guó)、加拿大、西歐和東歐），這些地區(qū)有將近1.7億寵物狗，而只有少部分用于非洲、亞洲、歐亞大陸以及中東地區(qū)的4.11億寵物狗和流浪狗的接種（表5）。拉丁美洲的國(guó)家通過對(duì)犬類進(jìn)行疫苗接種，該地區(qū)的人類狂犬病幾乎被消除了，但對(duì)狂犬疫苗的年需求量約為4200萬劑，其中大部分由墨西哥和巴西當(dāng)?shù)氐纳a(chǎn)商提供[76,77]。屬于歐盟（EU）、東南亞（South-East-Asian，SEA）和世衛(wèi)組織西太平洋（WesternPacific，WP）區(qū)域的中亞地區(qū)，其犬類狂犬病流行的國(guó)家使用狂犬疫苗劑量幾乎占總數(shù)的74%。非洲和東地中海地區(qū)分別占剩余的15％和11％。

 

為了達(dá)到消除人類和犬類狂犬病的目的，世衛(wèi)組織對(duì)非洲、亞洲、歐亞和東地中海區(qū)域的犬類狂犬病疫情國(guó)家中期（2015~2020年）和長(zhǎng)期（2020~2029年）疫苗的需求量進(jìn)行了估計(jì)。前提是這些疫苗必須符合所有的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定[10,37,78]。在估算的時(shí)候，最敏感的數(shù)據(jù)之一按地理區(qū)域/世衛(wèi)區(qū)域和中國(guó)、印度等大國(guó)，其人和犬的比例。在以前的文獻(xiàn)中使用到的數(shù)據(jù)為每一人對(duì)應(yīng)的狗的數(shù)量以及國(guó)家聚集情況[70,79]。一些有犬類狂犬病疫情的國(guó)家被列入現(xiàn)有的名單中。

 

當(dāng)國(guó)家數(shù)據(jù)不可用時(shí)，可使用群集內(nèi)各國(guó)的平均估計(jì)數(shù)。表6列出了在以前的工作的基礎(chǔ)上，非洲、亞洲和東地中海地區(qū)超過85個(gè)狗狂犬病疫情國(guó)家的人口數(shù)和犬類數(shù)以及人均狗的數(shù)量比例[70,80,81]。

 

隨著時(shí)間推移，使用上述人口估計(jì)來計(jì)算犬用疫苗需求，我們保守地使用了十年國(guó)家犬類狂犬病消除模型，分為5年的攻擊期，3年的鞏固期和2年的維持期。其中，隨著階段變化，疫苗接種覆蓋率從70％下降到20％，最終達(dá)到5％。這個(gè)模型是基于理論和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)而得的[82-86]。另外，不同國(guó)家模型的分期不同。攻擊期、鞏固期和維持期的時(shí)間長(zhǎng)短可以變化。在國(guó)家和主要國(guó)際組織的共同領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行持續(xù)十年的犬類狂犬病免疫接種活動(dòng)十年，有可能在多個(gè)地區(qū)達(dá)到人類狂犬病病例降為零的目標(biāo)[87]。

 

根據(jù)世衛(wèi)組織各區(qū)域和時(shí)間段，對(duì)每個(gè)國(guó)家的犬類疫苗的需求量進(jìn)行了匯總。世衛(wèi)組織各區(qū)域和如中國(guó)、印度等大國(guó)的犬類疫苗估計(jì)需求量結(jié)果見表7。對(duì)于世衛(wèi)組織歐洲（歐亞大陸）、東地中海地區(qū)、亞洲和西太平洋區(qū)域，攻擊期為2015至2019年，而鞏固期為2020至2022，維持期為2023至2024，因此消滅人類狂犬病的時(shí)間為2020年。以上提到的世衛(wèi)組織區(qū)域中的許多國(guó)家，尤其是東南亞區(qū)域和西太平洋區(qū)域，這些地方（如菲律賓、斯里蘭卡、泰國(guó)、越南、印度尼西亞部分地區(qū)以及印度和中國(guó)）人類狂犬病疫情嚴(yán)重，他們承諾在2020年達(dá)到消除人類狂犬病的目標(biāo)，并已進(jìn)一步開展他們對(duì)犬類和人類狂犬病的控制工作。對(duì)于非洲區(qū)域而言，攻擊期為2020至2024，鞏固期從2025年開始至2027年結(jié)束，維持期為2028至2029，消除人類狂犬病的目標(biāo)計(jì)劃于2030年達(dá)成。非洲區(qū)域，尤其是撒哈拉以南的非洲地區(qū)，由于富有犬類狂犬病免疫運(yùn)動(dòng)經(jīng)驗(yàn)的國(guó)家數(shù)量相對(duì)較少，整個(gè)十年計(jì)劃的實(shí)施和準(zhǔn)備的時(shí)間都將使他們受益匪淺。

 

根據(jù)這些估計(jì)，在亞洲和中東的攻擊期，即從2015年到2019年，需要將近13億劑的疫苗（每年超過2.6億劑，其中包括10%的浪費(fèi)率）。這還只是一個(gè)保守的數(shù)字，因?yàn)檫@個(gè)數(shù)字將中國(guó)和印度城市中心約有十億的人口和相關(guān)的犬類數(shù)量排除在外了。在印度，主要城市實(shí)施了特別的狂犬病控制計(jì)劃[88]。在中國(guó)的大城市里犬類狂犬病的流行率較低，但犬只所有權(quán)法（盡管最近稍微放松，且較難以執(zhí)行）仍然相當(dāng)嚴(yán)格[89]。此外，從2020年到2024年，這些地區(qū)的鞏固期需要5.6億劑（約1.1億劑/年），以在非洲啟動(dòng)和執(zhí)行項(xiàng)目并維持此前已消除疾病的區(qū)域的安全性。這意味著在2015-2019年期間，每年向印度和中國(guó)農(nóng)村提供五倍的狂犬疫苗，是歐亞大陸的三倍，是目前用于東地中海地區(qū)的兩倍，更是2020至2024年間整個(gè)非洲需求量的五倍。鑒于其他現(xiàn)有優(yōu)先市場(chǎng)的要求，短期（2015~2019年）所需的數(shù)量可能超過主要制造商增產(chǎn)的能力。另外，南亞、東南亞以及東亞的國(guó)家，尤其是中國(guó)和印度，對(duì)這些狂犬疫苗的需求量約占全部的五成，目前采用主要涉及北半球制造商生產(chǎn)單位的純粹、有效、安全的疫苗采購機(jī)制難以被所有人接受。

 

為了實(shí)現(xiàn)到2030年消除人類狂犬病的目標(biāo)，除了大規(guī)模的犬只疫苗接種之外，國(guó)際組織還必須支持RIG生產(chǎn)（尤其是在發(fā)展中國(guó)家），為新疫苗預(yù)認(rèn)證開啟“快速通道”，并投資生產(chǎn)新的、更安全、更經(jīng)濟(jì)的生物制劑，用于被動(dòng)免疫[51,78,90]。

 

相關(guān)組織應(yīng)協(xié)同國(guó)家公共衛(wèi)生局一起，必須強(qiáng)烈勸阻大量非必要PEP的使用，將這些PEP用于真正需要狂犬病生物制劑的地區(qū)，以免造成資源的短缺和浪費(fèi)（表8）。

 

關(guān)于犬類狂犬病疫苗，他們的持續(xù)使用一再被證明對(duì)于啟動(dòng)犬類狂犬病控制活動(dòng)而言是至關(guān)重要的[85]。為了在2030年達(dá)到消除狂犬病的目標(biāo)，國(guó)際組織和疫苗生產(chǎn)商必須認(rèn)真考慮到可有效提高獸用狂犬病疫苗生產(chǎn)率的關(guān)鍵步驟。這些步驟包括加速向非洲和亞洲進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并將一些現(xiàn)有的人狂犬病疫苗生產(chǎn)力轉(zhuǎn)向犬狂犬病疫苗的生產(chǎn)，如30多年前由Rockefeller和世衛(wèi)組織聯(lián)合倡議的[91]。同樣，GAVI對(duì)人類狂犬病疫苗的支持可能允許符合條件的政府開始使用任何保護(hù)資源以針對(duì)動(dòng)物公共衛(wèi)生，如在20世紀(jì)80年代在美洲區(qū)域?qū)嵤┑氖侄文前?。即使是在受影響情況最嚴(yán)重的地區(qū)，對(duì)于犬類疫苗接種計(jì)劃的相對(duì)適度投資預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)人類狂犬病疫情產(chǎn)生重大的成本效益結(jié)果[92]。

 

病毒分類法可能會(huì)繼續(xù)主觀地適應(yīng)不斷變化的時(shí)代要求、哲學(xué)觀念以及生物政治壓力，但無論患有這種疾病的具體病因是什么，狂犬病的名字仍然不變?？袢〔《緦倥c宿主共同進(jìn)化的理論將由方法學(xué)改進(jìn)和更多病原體的發(fā)現(xiàn)來補(bǔ)充。通過增強(qiáng)的、分散的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)檢測(cè)工作，預(yù)計(jì)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)其他的病毒物種和新的寄主。疫苗和RIG的儲(chǔ)存，重視現(xiàn)有的建議以及完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將增加暴露前疫苗接種量，最大限度地對(duì)真正暴露了的患者使用合適的生物制劑，并減少PEP失敗的可能性?；诳袢≈虏C(jī)制的日益完善，突出強(qiáng)化處理腦炎的臨床技能以及生物制劑和抗病毒藥物協(xié)同作用將增大狂犬病患者及患病動(dòng)物的治愈率，同時(shí)兼顧疾病的預(yù)防工作。理想情況下，在漸進(jìn)的全球商業(yè)計(jì)劃下，即最低限度地將估算的生物制劑用于危險(xiǎn)人群且得到贊助者的贊助，拉丁美洲將在五年內(nèi)消除犬類介導(dǎo)的狂犬病，而亞洲需要十年，非洲則預(yù)計(jì)目標(biāo)達(dá)成于2030年。盡管根除不是目的，但鑒于野生動(dòng)物庫的多樣化以及缺乏破壞翼手目之間長(zhǎng)期生物鏈的戰(zhàn)略，早就應(yīng)該完成應(yīng)對(duì)一個(gè)古老而陰險(xiǎn)但被忽視的“殺手”如此雄心勃勃的目標(biāo)了。