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饒子和、徐志凱合作團(tuán)隊(duì)成果或?yàn)橹委熞倚湍X炎提供新方案

2018-07-17 來源:中國病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:乙型腦炎病毒(Japanese encephalitis virus ,JEV)與登革熱病毒、寨卡病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒等是近親【1】,可穿過人的血腦屏障造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性損傷,引起乙型腦炎。

 乙型腦炎病毒(Japaneseencephalitisvirus,JEV)與登革熱病毒、寨卡病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒等是近親【1】,可穿過人的血腦屏障造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性損傷,引起乙型腦炎。乙型腦炎患者的死亡率較高,且存活患者易患神經(jīng)性后遺癥。目前仍沒有針對(duì)乙型腦炎的特異性藥物,臨床治療只是對(duì)癥處理。因此,研發(fā)針對(duì)乙型腦炎病毒的特異藥物和新疫苗對(duì)該流行病的防治具有極其重要的意義。

 
2F2和2H4這兩株中和抗體是30年前第四軍醫(yī)大學(xué)微生物學(xué)教研室篩選得到的高中和活性的抗體【2】,在當(dāng)時(shí)乙型腦炎經(jīng)常性爆發(fā)的特殊時(shí)期曾用于患者的臨床治療,且表現(xiàn)出很好的安全性和治療效果,然而相關(guān)的作用機(jī)理并不清楚。
 
1月29日,中科院生物物理所生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室饒子和、王祥喜研究團(tuán)隊(duì)與空軍軍醫(yī)大學(xué)徐志凱課題組合作在NatureMicrobiology雜志上在線發(fā)表題為“StructuralbasisforneutralizationofJapaneseencephalitisvirusbytwopotenttherapeuticantibodies”的研究論文,該工作報(bào)道乙型腦炎病毒JEV分別與兩株治療性抗體2F2與2H4復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),并闡明了兩株中和性抗體的功能和作用機(jī)制。這是饒子和研究團(tuán)隊(duì)繼解析乙型腦炎病毒(JEV)全顆粒三維精細(xì)結(jié)構(gòu)后又一重要研究成果【3】。
 
在這項(xiàng)研究中,研究人員首先發(fā)現(xiàn)2F2和2H4這兩株中和性抗體只與乙型腦炎病毒相互作用,而不與同為黃病毒屬的登革熱病毒、寨卡病毒和黃熱病毒相互作用,且這兩株抗體均表現(xiàn)出了較高的親和力。通過細(xì)胞水平的中和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這兩株抗體均具有極好的中和活性,其半中和濃度分別為1.4和1.2ng/ml。通過動(dòng)物水平的保護(hù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這兩株抗體能夠完全清除被感染小鼠腦內(nèi)的乙型腦炎病毒,并完全治愈被感染小鼠。
 
研究人員通過冷凍電鏡的方法解析得到4.7?JEV-2F2和4.6?JEV-2H4的復(fù)合物結(jié)構(gòu),分析發(fā)現(xiàn):1個(gè)JEV病毒顆粒結(jié)合120個(gè)2F2Fab分子,且Fab接近于垂直的方式結(jié)合在病毒表面;1個(gè)JEV病毒顆粒結(jié)合180個(gè)2H4Fab分子,其中120個(gè)為完全結(jié)合,60個(gè)為不完全結(jié)合,且相鄰的兩個(gè)Fab向內(nèi)傾斜形成一個(gè)“橋型”結(jié)構(gòu)。盡管兩株抗體在病毒表面的空間位置存在差異,但兩株抗體的抗原表位差異不大。1個(gè)Fab分子結(jié)合在相鄰的3個(gè)E蛋白上,E蛋白上的抗原表位主要位于DomainIII和DomainI之間鉸鏈區(qū)。通過E蛋白單點(diǎn)突變體與抗體相互作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),一些關(guān)鍵氨基酸突變后,E蛋白和抗體的相互作用會(huì)顯著降低。通過結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),黃病毒屬中具有較高中和活性的抗體均結(jié)合在E蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)上,且這些抗體均為病毒特異的中和性抗體。因此可以根據(jù)以上特點(diǎn),設(shè)計(jì)針對(duì)病毒的特異性新型疫苗。
 
研究人員進(jìn)一步研究了兩株中和性抗體的作用機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),這兩株抗體不僅能阻止病毒和細(xì)胞的結(jié)合,還能阻止病毒和細(xì)胞在酸性條件下的融合,分析發(fā)現(xiàn)抗體阻止病毒和細(xì)胞在酸性條件下的融合起主導(dǎo)作用。
 
據(jù)悉,中國科學(xué)院生物物理研究所王祥喜研究員、空軍軍醫(yī)大學(xué)徐志凱教授與饒子和院士同為本文的共同通訊作者,饒子和院士博士生邱肖迪和空軍軍醫(yī)大學(xué)雷迎峰副教授為本文共同第一作者。
 
參考文獻(xiàn):
 
1、Campbell,G.L.etal.EstimatedglobalincidenceofJapaneseencephalitis:asystematicreview.B.WorldHealthOrgan.89,766–774(2011).
 
2、Zhang,M.J.,Wang,M.J.,Jiang,S.Z.&Ma,W.Y.Passiveprotectionofmice,goats,andmonkeysagainstJapaneseencephalitiswithmonoclonalantibodies.J.Med.Virol.29,133–138(1989).
 
3、Wang,X.,Li,S.H.,Zhu,L.,Nian,Q.G.,Yuan,S.,Gao,Q.,...&Rao,Z.(2017).Near-atomicstructureofJapaneseencephalitisvirusrevealscriticaldeterminantsofvirulenceandstability.Naturecommunications,8(1),14.
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