中科院微生物所劉文軍組elife抗病毒天然免疫機(jī)制論文獲F1000推薦

2018-07-17 來源：中國病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：CypA是一種肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶，在各種組織中廣泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制劑cyclosporin A（CsA）的細(xì)胞內(nèi)受體，并且在蛋白質(zhì)的折疊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥、腫瘤發(fā)生以及病毒復(fù)制過程中發(fā)揮著重要作用，但CypA在天然免疫過程中的作用和調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

日前“Facultyof1000”推薦和點(diǎn)評(píng)了中國科學(xué)院微生物研究所劉文軍團(tuán)隊(duì)2017年在國際著名期刊eLife發(fā)表的題為“CyclophilinA-regulatedubiquitinationiscriticalforRIG-I-mediatedantiviralimmuneresponses”的論文。該研究從天然免疫角度揭示了CypA如何通過調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)來影響病毒的復(fù)制，首次闡明了CypA在RIG-I介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路中的作用靶點(diǎn)及其泛素化調(diào)控機(jī)制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫領(lǐng)域的功能。孫蕾副研究員和劉文軍研究員為該論文通訊作者，博士研究生劉薇，副研究員李晶為論文第一作者。

推薦人GregTowers教授來自世界著名的頂尖高等學(xué)府UniversityCollegeLondon，是病毒與宿主互作領(lǐng)域的知名學(xué)者，他認(rèn)為該研究揭示了宿主蛋白CyclophilinA在調(diào)控抗病毒天然免疫信號(hào)通路中的重要作用，有利于闡明宿主蛋白CyclophilinA與病毒之間的復(fù)雜關(guān)系。

“Facultyof1000”是國際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有較高影響力的重要學(xué)術(shù)論文評(píng)估機(jī)構(gòu)，由涵蓋40多個(gè)學(xué)科的約6000名頂級(jí)科學(xué)家和臨床研究者組成，提供目前世界上最重要的生物和醫(yī)學(xué)論文信息及研究趨勢。該機(jī)構(gòu)根據(jù)論文對(duì)當(dāng)前世界生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)程度和科學(xué)價(jià)值，每年對(duì)全球SCI文章總數(shù)不足千分之二的優(yōu)秀論文進(jìn)行推薦和點(diǎn)評(píng)，并賦予“F1000論文”稱號(hào)向生物醫(yī)學(xué)界推薦，是一項(xiàng)很高的國際學(xué)術(shù)認(rèn)可。

CypA是一種肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶，在各種組織中廣泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制劑cyclosporinA（CsA）的細(xì)胞內(nèi)受體，并且在蛋白質(zhì)的折疊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥、腫瘤發(fā)生以及病毒復(fù)制過程中發(fā)揮著重要作用，但CypA在天然免疫過程中的作用和調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

CypA對(duì)RIG-I介導(dǎo)的抗病毒天然免疫的調(diào)控機(jī)制模式圖。CypA與RIG-I的C端結(jié)合，促進(jìn)TRIM25與RIG-I的N端結(jié)合，增強(qiáng)RIG-I的K63泛素化；CypA與TRIM25競爭性地與MAVS結(jié)合，抑制MAVS的K48泛素化。

課題組前期圍繞CypA開展了一系列研究工作，發(fā)現(xiàn)CypA與A型流感病毒的M1蛋白相互作用，通過加速M(fèi)1蛋白的泛素化降解進(jìn)而抑制流感病毒復(fù)制，并且過表達(dá)CypA的轉(zhuǎn)基因小鼠的抗流感病毒能力明顯增強(qiáng)（CellularMicrobiology,2009,11(5):730-741；PloSONE,2012,7(2):e31063；ScientificReport,6,28978）。而該研究從天然免疫角度，進(jìn)一步揭示了CypA如何通過調(diào)控I型干擾素的產(chǎn)生來影響病毒的復(fù)制。在293T、BMDM、U937、人單核細(xì)胞以及小鼠上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CypA抑制SeV、VSV等RIG-I識(shí)別病毒的復(fù)制，促進(jìn)病毒感染或poly（I:C）轉(zhuǎn)染激活的I型干擾素和干擾素誘導(dǎo)基因的產(chǎn)生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明顯降低。SeV感染后，CypA促進(jìn)IRF3的磷酸化及二聚體的形成，上調(diào)p65的磷酸化，表明CypA同時(shí)調(diào)控NF-κB和IRF3信號(hào)通路。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CypA能夠與RIG-I相互作用，增強(qiáng)RIG-I與E3泛素連接酶TRIM25之間的結(jié)合，從而促進(jìn)TRIM25介導(dǎo)的RIG-I的K63泛素化，招募更多的RIG-I與線粒體上的MAVS結(jié)合。另一方面，CypA通過與TRIM25競爭性地與MAVS結(jié)合，抑制TRIM25介導(dǎo)的MAVS的K48泛素化，增強(qiáng)MAVS的穩(wěn)定性。以上研究結(jié)果表明，CypA能夠促進(jìn)RIG-I的K63泛素化，同時(shí)抑制MAVS的K48泛素化，從而正向調(diào)控I型干擾素的產(chǎn)生。

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