利用CRISPR/Cas9有望靶向清除多種皰疹病毒感染

2017-12-12 來源：中國病毒學論壇標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向結(jié)合特異性的DNA序列，誘導靶DNA雙鏈發(fā)生精確切割。在哺乳動物細胞中，這樣的切割能夠被一種被稱作非同源末端連接（non-homologousend-joining，NHEJ）的緊急修復系統(tǒng)快速地修復。

　　大多數(shù)成年人攜帶著多種皰疹病毒。在初始的急性感染后，這些病毒在它們的宿主體內(nèi)建立終生感染，并導致唇皰疹、角膜炎、生殖器皰疹、帶狀皰疹、傳染性單核細胞增多癥和其他疾病。一些皰疹病毒還能夠?qū)е氯藗兓忌习┌Y。在潛伏性感染階段，這些病毒長時間地保持潛伏狀態(tài)，但是保持偶爾重新激活的能力。這種重新激活有可能導致人們患病。一項新的研究提示著利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)攻擊皰疹病毒DNA能夠抑制病毒復制，而且在一些情形下，能夠?qū)е虏《厩宄?/p>

　　CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向結(jié)合特異性的DNA序列，誘導靶DNA雙鏈發(fā)生精確切割。在哺乳動物細胞中，這樣的切割能夠被一種被稱作非同源末端連接（non-homologousend-joining，NHEJ）的緊急修復系統(tǒng)快速地修復。NHEJ是高效的，但是并不很準確，因而經(jīng)常導致一些DNA堿基在修復位點上插入或剔除。鑒于每次讀取DNA時是按密碼子（每個密碼子由連續(xù)的三個堿基組成）讀取的，在關(guān)鍵位點上發(fā)生的這些小的DNA序列變化經(jīng)常破壞相應的基因和它的蛋白產(chǎn)物的功能。

　　在這項新的研究中，來自荷蘭烏德勒支大學醫(yī)學中心的RobertJanLebbink和同事們認為應當能夠靶向作用于被感染的人細胞中的潛伏性皰疹病毒DNA并讓它們的DNA發(fā)生突變，因而潛在地阻止皰疹病毒相關(guān)的疾病。為了測試這一點，他們設計出特異性的向?qū)NA（gRNA），即與皰疹病毒基因組的關(guān)鍵部分互補的且發(fā)揮著分子地址作用的短RNA片段。這些gRNA當與CRISPR/Cas9系統(tǒng)中發(fā)揮著分子剪刀作用的Cas9結(jié)合在一起時，應當能夠誘導在皰疹病毒DNA的特定位點上發(fā)生切割，隨后誘導它們的DNA發(fā)生突變，從而破壞這些病毒。

　　通過采取這種方法，研究人員研究了三種不同的皰疹病毒成員：導致唇皰疹和皰疹性角膜炎的1型單純皰疹病毒（HSV-1）；人巨細胞病毒（HCMV），最為常見的病毒性出生缺陷病因（當這種病毒由媽媽傳播給胎兒時）；導致傳染性單核細胞增多癥和多種癌癥類型的愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barrvirus，EBV，也被稱作EB病毒）。

　　利用被EBV潛伏感染的淋巴瘤細胞作為研究對象，研究人員證實將靶向特異性EBVDNA序列的gRNA導入這些淋巴細胞中能夠在特定位點引入突變。這些突變能夠破壞EBV病毒的重要功能，并且讓病毒DNA分子去穩(wěn)定化。與此一致的是，研究人員報道利用兩種不同的gRA靶向一種HBV必需基因，能夠誘導95%以上的EBV基因組從宿主細胞中丟失。

　　在潛伏性感染期間，HCMV基因組作為環(huán)狀DNA分子存在于宿主細胞的細胞核中。一旦重新激活，HCMV復制進展緩慢。利用合適的gRNA，研究人員發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas9編輯能夠高效地破壞HCMV復制。然而，他們也觀察到能夠逃避CRISPR/Cas9編輯的HCMV變異體出現(xiàn)，這提示著在HCMV基因組多個關(guān)鍵性位點上同時進行基因組編輯是躲避抵抗性HCMV變異體產(chǎn)生所必需的。

　　相比于HCMV，HSV-1更加快速地增殖。研究人員首先設計出很多種gRNA，然后利用CRISPR/Cas9編輯靶向不同的HSV-1必需基因。他們發(fā)現(xiàn)它們中的多種gRNA能夠降低HSV-1復制。當將其中的兩種gRNA組合使用因而同時靶向兩種必需基因時，他們能夠完全抑制HSV-1復制。另一方面，在HSV-1潛伏性感染期間，也就是HSV-1DNA沒有活躍地增殖時，他們不能夠誘導編輯。

　　研究人員總結(jié)道，“我們觀察到將EBV從被潛伏感染的腫瘤細胞中高度有效地和特異性地清除出來，以及破壞HSV-1和HCMV在人細胞中的復制。”他們繼續(xù)說道，“盡管CRISPR/Cas9并不能夠高效地對潛伏性HSV-1進行基因組編輯，但是一旦潛伏性HSV-1重新激活，利用HSV-1特異性的gRNA能夠高效地阻止HSV-1復制。”他們希望，他們的結(jié)果“可能允許設計出高效的治療策略靶向潛伏性感染和增殖性感染期間的人皰疹病毒。”

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