抗PD-1治療，乙肝治愈的新希望？

2017-12-05 來源：菊梅健康訂閱號(hào) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）是一個(gè)重要的免疫哨點(diǎn)分子，在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活。近年來，PD-1及其配體（PD-L1）抑制劑成為腫瘤免疫治療的明星，但在乙肝治療中少有研究。

　　對(duì)于慢乙肝患者來說，乙肝表面抗原（HBsAg）的消失或血清轉(zhuǎn)換（伴或不伴HBsAb的出現(xiàn)），意味著理想的治療終點(diǎn)的實(shí)現(xiàn)，臨床上稱之為“功能性治愈”（functionalcure）。如果能達(dá)此終點(diǎn)，可使生化指標(biāo)（主要是肝功）持久復(fù)常、炎癥壞死減輕或消失，纖維化進(jìn)展停止甚至逆轉(zhuǎn)，肝硬化和肝癌的發(fā)生率降低，同時(shí)人體免疫系統(tǒng)可長(zhǎng)期有效抑制病毒復(fù)發(fā)。但是，目前的抗病毒治療很難實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。

　　程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）是一個(gè)重要的免疫哨點(diǎn)分子，在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活。近年來，PD-1及其配體（PD-L1）抑制劑成為腫瘤免疫治療的明星，但在乙肝治療中少有研究。在慢性乙肝感染中，T細(xì)胞免疫、特別是病毒特異性T細(xì)胞免疫在控制乙肝病毒感染和清除病毒中發(fā)揮核心作用，T細(xì)胞免疫耐受和特異性T細(xì)胞耗竭是病毒持續(xù)性感染和難以清除的主要原因，T細(xì)胞高表達(dá)的PD-1分子被認(rèn)為在T細(xì)胞耗竭的過程中起到重要作用。

　　針對(duì)乙肝患者進(jìn)行抗PD-1治療，是否能夠再次激活對(duì)乙肝病毒的免疫，達(dá)到消除乙肝病毒的目的，成為2017年美國(guó)肝病年會(huì)（AASLD）關(guān)注熱點(diǎn)之一。一項(xiàng)來自新西蘭奧克蘭大學(xué)聯(lián)合吉利德公司的研究，觀察了PD-1抗體Nivolumab對(duì)HBeAg陰性慢乙肝的效應(yīng)，表明使用Nivolumab能夠恢復(fù)HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答，在22例患者中有20例體內(nèi)乙肝HBsAg的滴度下降，其中有1例患者在使用20周時(shí)實(shí)現(xiàn)了HBsAg消失，并出現(xiàn)抗-HBs血清轉(zhuǎn)化。同時(shí)，這些患者體內(nèi)HBsAg特異性T細(xì)胞也顯著增加，提示抗乙肝病毒的免疫功能得到了一定程度的恢復(fù)。

　　另一項(xiàng)大會(huì)發(fā)布的研究成果表明，可溶性程序性死亡受體1（solubleprogrammedcelldeath1，sPD-1)的水平可作為慢乙肝患者自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究的對(duì)象來自臺(tái)灣著名REVEAL隊(duì)列中1991-1992期間招募的30至65歲4155名未患肝癌的HBsAg陽性慢乙肝患者。直到2004年這些人均未接受抗病毒治療。在13年的隨訪期間，有1046名初始HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBVDNA水平始終低于檢測(cè)下限的患者最后被納入分析，其中390人達(dá)到了自發(fā)性乙肝表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。研究發(fā)現(xiàn)，血清的sPD-1水平與血清乙肝表面抗原定量（qHBsAg）的逐年下降及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)，即基線sPD-1水平越低的人，發(fā)生自發(fā)性乙肝表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的幾率越高，其中基線sPD-1水平<125pg/ml組的人群，自發(fā)性乙肝表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的幾率高達(dá)67.9%，調(diào)整后的相對(duì)幾率是基線sPD-1水平≥4000pg/ml組人群的14.6倍。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，在慢乙肝患者中sPD-1水平的由≥4000pg/ml下降至<125pg/ml可以預(yù)測(cè)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這項(xiàng)研究提出sPD-1可以作為一個(gè)全新的免疫耗竭標(biāo)志物，識(shí)別那些有較高希望獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即達(dá)到功能性治愈的患者。

　　以上兩項(xiàng)研究表明，PD-1分子不但可以作為評(píng)估乙肝患者免疫狀態(tài)、預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)的分子標(biāo)志物，還是重要的治療靶點(diǎn)。相信通過對(duì)PD-1相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究，可以發(fā)現(xiàn)更多新的治療靶點(diǎn)。在丙型肝炎病毒能夠達(dá)到根治的今天，針對(duì)PD-1/PD-L1的新藥物、新療法是否會(huì)成為抗乙肝病毒治療研究大軍中的一絲甘霖，讓我們拭目以待。

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