最近一項(xiàng)關(guān)于歐洲艾滋病治愈研究的研討會(huì)稱，治愈艾滋病幾乎不可避免的必須研制出一種疫苗，以提高人體對HIV的自然控制能力。歐洲艾滋病治療組織（EATG）在上個(gè)月在米蘭舉行的第十六屆歐洲艾滋病大會(huì)（EACS）之前舉辦的STEPS研討會(huì)上，用EATG成員兼歐洲共同體顧問委員會(huì)主席GiulioMariaCorbelli的話說，治愈研究提醒我們，從治療和預(yù)防發(fā)展的最初階段就要重視患者的參與。

　　治愈：一個(gè)比較困難的目標(biāo)

　　米蘭大學(xué)的GiuliaMarchetti在研討會(huì)上講了一個(gè)關(guān)于HIV疫苗的介紹，特別是治療性疫苗。

　　她引起了人們對艾滋病治療中一個(gè)不舒服又倍感矛盾的關(guān)注。一方面，有像“密西西比嬰兒”和“波士頓患者”這樣的病例，在這些病例中，有人在感染后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)接受治療，或者患者的整個(gè)免疫系統(tǒng)都被替換了。在這些病例中，盡管一再地說沒有發(fā)現(xiàn)潛伏在細(xì)胞內(nèi)的HIVDNA的痕跡，但病毒從某個(gè)地方反彈了。

　　然而，我們有蒂莫西·瑞布朗(TimothyRayBrown)的案例，現(xiàn)在似乎已經(jīng)進(jìn)入了治愈出現(xiàn)的十年。我們有精英控制者，他們似乎能夠自發(fā)地控制他們的HIV病毒的負(fù)荷，我們有“治療后的控制者”，比如VISCONTI隊(duì)列中的那些人，以及來自德國和法國的報(bào)告，這表明一些接受早期治療的人以后可能會(huì)延長治療的時(shí)間。這些都是自發(fā)的案例，但我們還是不知道為什么只會(huì)發(fā)生在一些人身上而不是所有人身上。

　　在試圖故意誘導(dǎo)病毒控制治療方面，我們已經(jīng)能夠延長治療時(shí)間，使患者不用病毒反彈治療性疫苗試驗(yàn)就可以停止治療，而且對于動(dòng)物試驗(yàn)中的藥物和藥物的早期結(jié)果也是非常誘人的，長期無毒性病毒抑制，甚至完全治愈，都是可能的。

　　功效-我們?nèi)绾沃朗裁磿?huì)起作用？

　　然而，要預(yù)先預(yù)測哪種方法可能奏效，仍然是幾乎不可能的。巴塞羅那大學(xué)醫(yī)院的菲利佩·加西亞博士也是歐洲艾滋病疫苗聯(lián)盟的合作研究人員之一。

　　他在研討會(huì)上說：“艾滋病疫苗的問題是什么保護(hù)無法控制，什么控制無法保護(hù)。”

　　他的意思是，一方面，所謂的廣泛中和抗體和產(chǎn)生它們的疫苗（B細(xì)胞疫苗）可能能夠完全阻止艾滋病病毒感染細(xì)胞，但由于艾滋病病毒通常能夠通過突變產(chǎn)生對它們的抗性，盡管PRO140已經(jīng)產(chǎn)生了持續(xù)的病毒載量抑制超過一年。有個(gè)現(xiàn)成的廣泛中和抗體的實(shí)驗(yàn)，包括設(shè)計(jì)新穎的，表明在人類和猴子的研究更有效，但是這些仍然被動(dòng)地引入抗體，像藥物一樣使用：面臨的挑戰(zhàn)是生產(chǎn)一種疫苗，這種疫苗可以誘導(dǎo)人體產(chǎn)生這種疫苗。

　　T細(xì)胞疫苗是刺激細(xì)胞對HIV進(jìn)行細(xì)胞免疫應(yīng)答的疫苗，可能對HIV產(chǎn)生更持久的免疫反應(yīng)。但至今在人類研究中至今反應(yīng)太弱，太窄了，只是病毒載量略微減少，通常是三到十倍（0.5到1個(gè)log）減少HIV感染細(xì)胞“病毒庫”的大小。在猴子中進(jìn)行的試驗(yàn)產(chǎn)生了更持久的病毒載量降低，其中大約一半的時(shí)候能夠產(chǎn)生明顯的治愈，但這種疫苗在人類身上很難適應(yīng)。

　　加西亞引用了一種數(shù)學(xué)模型，認(rèn)為免疫反應(yīng)必須在被感染的細(xì)胞(4個(gè)logs)中產(chǎn)生10000倍的下降，才能產(chǎn)生終生的緩解。

　　他補(bǔ)充說，疫苗試驗(yàn)設(shè)計(jì)中一個(gè)更根本的問題是，我們?nèi)匀粵]有真正的免疫關(guān)聯(lián)。正如過去預(yù)測其他疫苗有效性的試驗(yàn)-例如由細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ的量-對于HIV疫苗不能這樣做。免疫反應(yīng)經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證后，我可以告訴你這是一個(gè)替代物。

　　他說，療效或免疫系統(tǒng)與大規(guī)模的臨床試驗(yàn)有關(guān)。但預(yù)防性疫苗的問題在于，試驗(yàn)費(fèi)用非常昂貴-迄今為止唯一的III期研究RV144試驗(yàn)涉及16，000名參與者，耗資1億歐元。為了找到一種有效的艾滋病毒疫苗，需要進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，估計(jì)全世界每年需要超過35，000名志愿者進(jìn)行第一至三期艾滋病毒疫苗試驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

　　他說，需要更好的方法來選擇新的疫苗候選疫苗，而且治療疫苗提供了一種解決方案，因?yàn)樵囼?yàn)不需要太多的人。即便如此，在他參與的一項(xiàng)先前的試驗(yàn)中，RISVAC02，3056名志愿者已經(jīng)篩選了41名符合條件的候選人，其中30人最終被錄取。

　　最后，由于缺乏替代物，目前疫苗試驗(yàn)必須化驗(yàn)和分析大量不同的蛋白質(zhì)，以防其中一個(gè)蛋白質(zhì)被證明是功效的重要替代物。在樹突狀細(xì)胞疫苗試驗(yàn)中，加西亞是主要研究人員，對超過5萬個(gè)分子的活性進(jìn)行了評估。

　　方法結(jié)合

　　這對疫苗研究人員來說是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。然而，通過相結(jié)合的方法，當(dāng)獲得真正有效的免疫應(yīng)答時(shí)產(chǎn)生“命中”的機(jī)會(huì)增加了。

　　最近的策略包括以下內(nèi)容：

　　潛伏-逆轉(zhuǎn)劑

　　例如PD-1拮抗劑延長了對HIV的自然免疫反應(yīng)，并阻止了人體在細(xì)胞宿主體內(nèi)“鎖定”艾滋病毒。

　　Conserv艾滋病毒疫苗

　　專注于對病毒的特定部分產(chǎn)生免疫反應(yīng)，它至少可以改變和丟棄不相關(guān)的反應(yīng)。

　　疫苗與細(xì)胞因子結(jié)合

　　這些是特定的細(xì)胞信號分子如IL-15和CXCR5，它們能夠?qū)⒁呙绾退幬镞\(yùn)送到“避難所位置”，例如HIV通常能夠在免疫系統(tǒng)監(jiān)視屏蔽下的細(xì)胞中復(fù)制的淋巴結(jié)濾泡。

　　樹突狀細(xì)胞疫苗。

　　加西亞對后者特別感興趣。他解釋道：樹突細(xì)胞是感染的第一道防線。它們捕獲外來分子并將它們作為抗原呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)細(xì)胞。你需要瞄準(zhǔn)樹突細(xì)胞，因?yàn)槿绻@些細(xì)胞沒有對身體說“你被感染了”，身體就不知道。

　　“HIV病毒的問題在于它在它的膜上形成了一個(gè)循環(huán)，讓整個(gè)活病毒附著在樹突細(xì)胞上，然后將它們運(yùn)送到淋巴結(jié)中作為‘特洛伊木馬’。”但這確實(shí)意味著，如果我們研制出一種能附著在樹突細(xì)胞上的疫苗，它就能在淋巴結(jié)中產(chǎn)生強(qiáng)大的細(xì)胞免疫反應(yīng)，這就是它所需要的。

　　加西亞還是HIVACAR聯(lián)盟14個(gè)地區(qū)的首席研究員。這涉及到三種不同的治療性疫苗策略，這些策略將分別用于HIV陽性的人群中。首先，將開發(fā)疫苗抗原，不僅針對病毒的保守部分（iHIVARNA），而且針對個(gè)人自身HIV病毒的基因概況進(jìn)行設(shè)計(jì)（HIVACAR--真正的個(gè)體化疫苗）。其次，疫苗接著注射廣泛的中和抗體。第三，信使RNA分子（已經(jīng)用作實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物）將在HIV抗原和抗體后注射。這些將用于敏感樹突狀細(xì)胞的艾滋病毒抗原，并進(jìn)一步刺激免疫反應(yīng)，這將是希望可在“庇護(hù)所”殺死艾滋病毒感染細(xì)胞，這是其他策略沒做到的。

　　而且這些疫苗成分將全部在體內(nèi)被注射-也就是注射到個(gè)人的淋巴結(jié)中-希望將疫苗正確地接種到HIV整合和復(fù)制的位點(diǎn)將啟動(dòng)對HIV更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，這是希望，將抑制艾滋病病毒的復(fù)制，使個(gè)人可以接受替代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。

　　HIVACAR方案正處于I/II期臨床試驗(yàn)階段，即安全性和免疫原性評估，最有希望的策略將進(jìn)入劑量試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)將于2021年完成。

　　其他策略

　　瑞典研討會(huì)也聽取了來自英國的CHERUB聯(lián)盟的部分RIVER試驗(yàn)。該研究將初始接種與基于向量的疫苗與后續(xù)劑量的稱為HDAC抑制劑的藥物組合，以觀察這兩種策略是否一起更好地起作用。HDAC抑制劑重新喚醒靜止的HIV儲存細(xì)胞，是第一批作為HIV治療劑嘗試的藥物，但是雖然它們能夠逆轉(zhuǎn)病毒潛伏期，但并沒有對病毒庫的大小產(chǎn)生有用的減小。希望通過啟動(dòng)免疫系統(tǒng)來識別“醒來”的病毒庫細(xì)胞產(chǎn)生的病毒，這種減少將會(huì)實(shí)現(xiàn)。RIVER涉及英格蘭六個(gè)地區(qū)的50名志愿者，并計(jì)劃明年公布結(jié)果。

　　研討會(huì)還聽取了ICISTEM骨髓移植患者隊(duì)列的更新（治療方法類似于給TimothyRayBrown和波士頓患者的治療方法），相關(guān)HIV治療總結(jié)報(bào)告在今年7月舉行的IAS會(huì)議討論會(huì)。

　　涉及社區(qū)

　　最后，正如菲利普·加西亞（FelipeGarcia）在研討會(huì)上所說的，沒有一個(gè)治愈研究是完美的，除非艾滋病治療研究還涉及社區(qū)合作和研究治療研究的社會(huì)心理影響，否則不會(huì)完成艾滋病治療研究。

　　他說：艾滋病毒感染的任何創(chuàng)新治療方法都有道德，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)心理后果。

　　在HIVACAR中，將對這些方面進(jìn)行詳細(xì)的研究，涉及臨床試驗(yàn)的參與者和艾滋病病毒感染者更大的社區(qū)。結(jié)果將傳播給艾滋病毒感染者，決策者和歐洲公眾，以更好地告知他們未來的決定。

　　FredVerdult是荷蘭的艾滋病病毒感染者，他利用自己在廣告和市場營銷方面的經(jīng)驗(yàn)，為HIV治療研究及其潛力進(jìn)行了一些社區(qū)意見調(diào)查和宣傳活動(dòng)。

　　他介紹了一項(xiàng)調(diào)查的結(jié)果，結(jié)果顯示，457人艾滋病感染者中有72％的人認(rèn)為，如果能治愈艾滋病病毒，對他們來說是非常重要的，只有6％的人認(rèn)為艾滋病病毒并不重要。當(dāng)被問及艾滋病毒感染者最大的缺點(diǎn)時(shí)，迄今為止，被廣泛引用（91％）的是未來可能對健康產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)-長期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法帶來的副作用或由于慢性感染的健康問題。更少的人列舉了現(xiàn)在發(fā)生的實(shí)際不利影響，但他們?nèi)匀皇谴蠖鄶?shù)人（66％）的考慮因素，感染某人（也是66％）的風(fēng)險(xiǎn)或焦慮也是如此。

　　Verdult說，何時(shí)中斷治療仍然是艾滋病治療研究中的一個(gè)重大倫理問題--ICISTEM已經(jīng)在思考一個(gè)兩難的問題。但也有不平等的情況。從道德上講，如果必須選擇哪個(gè)人首先從艾滋病治療中受益，那么從邏輯上講，他們應(yīng)該是長期受感染的人，他們多年來一直受到免疫抑制和不理想的艾滋病治療（“先進(jìn)先出”）的困擾。然而，這些人可能是最難治愈的人，所以除了癌癥患者外，治療研究主要集中在最近感染的具有完整免疫系統(tǒng)的人群（“最后在先”）。他問道，這是否公平？

　　最后，還有一個(gè)問題，即預(yù)防和暴露前預(yù)防（PrEP）治療可能正在成功地使全世界HIV感染率大幅下降。如果是這樣，科學(xué)和資助者對治療研究的興趣可能會(huì)放緩。他呼吁現(xiàn)在加快研究步伐，以免失去“機(jī)會(huì)之窗”。