ABX464是讓人期待的刺激感染細(xì)胞清除艾滋病毒的新藥，減少了HIVDNA在體內(nèi)的儲量，但是不幸地是當(dāng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中斷時，病毒載量的反彈并不會延緩。根特大學(xué)的LinosVandekerckhove在意大利城市米蘭舉行的第16屆歐洲艾滋病臨床協(xié)會大會（EACS2017）上對此事做出了報告。

　　減少艾滋病毒感染者的規(guī)模被視為實現(xiàn)艾滋病毒感染治療的一個重要步驟。HIV整合到體內(nèi)的免疫系統(tǒng)細(xì)胞中，直到細(xì)胞被激活。在這一點上，細(xì)胞中的HIVDNA開始復(fù)制，導(dǎo)致新的HIV病毒粒子將從細(xì)胞中釋放的生產(chǎn)過程中，繼續(xù)感染其他細(xì)胞。

　　每天有非常少量的艾滋病毒在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療人群的這些細(xì)胞中釋放，但立即被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療清除。

　　當(dāng)治療停止時病毒載量迅速反彈，通常在幾周之內(nèi)上升到治療前的病毒水平。

　　目前還不清楚的是，減少艾滋病病毒的儲存是否會減緩這一進(jìn)程。一些人在HIV檢測不到停止治療后，已經(jīng)長時間沒有病毒反彈，盡管使用高靈敏度的檢測方法無法檢測到HIVDNA?；蛘咴诜浅５偷乃缴线M(jìn)行檢測，但是這些病毒仍然存在足夠的病毒DNA，從而在停止治療后幾個月內(nèi)最終導(dǎo)致病毒反彈。

　　盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但艾滋病毒療法的研究人員仍然希望，縮小水庫可以使免疫系統(tǒng)在不完全消除病毒的情況下控制艾滋病毒，而且不需要終生抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即所謂的功能性治療。

　　迄今為止，研究減少艾滋病毒庫的研究發(fā)現(xiàn)，在延長抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，細(xì)胞內(nèi)HIVDNA的減少幅度不大。最大幅度的減少是在一些兒童和成人身上觀察到的，他們是在感染HIV病毒后的幾天或幾周內(nèi)就開始接受治療。

　　其他研究也研究了被設(shè)計來激活HIV感染細(xì)胞和清除這些細(xì)胞的HIVDNA的藥劑的影響，但發(fā)現(xiàn)只有適度的效果，而且有相當(dāng)大的毒性。

　　尋找其他能夠更深刻地減少感染HIV病毒的細(xì)胞數(shù)量的藥物，如果沒有不可接受的毒性，對于探索治療HIV感染的可能性是必不可少的。

　　眾人期待的治愈新藥

　　ABX464是法國制藥公司Abivax開發(fā)的一種新型藥劑。

　　ABX464通過干擾Rev的活動，阻止艾滋病毒的復(fù)制。Rev是制造完整的HIVRNA的一種蛋白質(zhì)。當(dāng)艾滋病毒暴露于ABX464時，會產(chǎn)生無法用于產(chǎn)生新病毒的短片段RNA。相反，當(dāng)艾滋病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時，這些片段產(chǎn)生的小肽會遷移到細(xì)胞表面。一旦它們到達(dá)細(xì)胞表面，這些HIV肽就會使免疫系統(tǒng)警覺到感染了HIV病毒的免疫細(xì)胞。免疫反應(yīng)可以消滅這些感染hiv的細(xì)胞。

　　從理論上講，ABX464應(yīng)該可以減少在體內(nèi)形成HIV的HIV感染細(xì)胞的數(shù)量。這種藥物的有效性可以通過測量細(xì)胞艾滋病毒DNA的水平來評估。

　　在2016年的逆轉(zhuǎn)錄病毒和機會性感染會議上，ABX464已經(jīng)被證明可以減少艾滋病病毒的病毒載量。六個人中就有四人接受了最高劑量(每天150毫克)的病毒載量減少了0.5log10拷貝數(shù)以上。

　　根特大學(xué)(UniversityofGhent)的LinosVandekerckhove報告了一種IIa隨機試驗ABX464或安慰劑的結(jié)果：

　　這項研究招募了30名艾滋病患者，他們在加入這項研究前至少8周接受了darunavir單一療法的治療，并且病毒載量低于50拷貝/ml。在進(jìn)入這項研究之前，參與者已經(jīng)接受了5.6年的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。研究參與者主要是男性的白人。

　　參與者隨機加入ABX464，每天服用50mg或150mg，以達(dá)到他們現(xiàn)有的治療方案，或者接受安慰劑。這項研究是雙盲。28天之后，如果病毒載量超過1000份/ml，所有參與者都中斷治療，恢復(fù)治療。

　　該研究評估了在第0天和第28天的綜合細(xì)胞DNA和總細(xì)胞HIVDNA的水平，以及在治療中斷后病毒負(fù)荷反彈的時間。

　　八名研究參與者在一項協(xié)議修訂增加每日劑量至150mg之前，服用了一劑ABX464劑量的50mg。

　　26名參與者完成了28天的治療中斷。8人中有2人在安慰劑組，20人中有2人的ABX464組停止治療。ABX464組的中斷是由于過早的病毒反彈和不良事件。

　　經(jīng)過28天的治療，ABX464組中有8個被歸類為應(yīng)答者(53%)，HIVDNA的減少超過25%(平均變化-186DNA拷貝/百萬PBMCs，而沒有安慰劑組)。在應(yīng)答者中，總HIVDNA的平均減少為38%。

　　基線艾滋病毒水平低于50DNA拷貝/百萬PBMCs在ABX464組中有5個，兩個安慰劑組被排除在應(yīng)答者分析之外。

　　在ABX464組(無響應(yīng)者)有七名參與者，艾滋病毒DNA水平上升了67個DNA拷貝/百萬PBMCs。

　　平均基線HIVDNA的應(yīng)答者和無應(yīng)答者沒有明確公布，但他們的基線HIVDNA從146個拷貝/百萬PBMCs到961個拷貝/百萬PBMCs不等，基線HIVDNA水平和病毒庫減少沒有明顯關(guān)聯(lián)。在Abx464組的17人中（病毒庫大小平均下降131個拷貝/百萬PBMCs），整合型HIVDNA數(shù)量降低大于25%的有7人（整合型HIVDNA最可能導(dǎo)致HIV復(fù)制），安慰劑組有兩人（下降41拷貝/百萬PBMCs）。應(yīng)答者平均減少55%。

　　盡管這些HIVDNA出現(xiàn)減少，但中斷治療后，ABX464組和安慰劑組的病毒反彈無延遲，表明HIVDNA的降低程度不足以影響到病毒復(fù)制反彈速度。

　　最常見的不良事件是輕度至中度腹痛和頭痛（1級或2級），1例因腹痛而停用研究藥物。

　　更長的ABX464治療期研究

　　后續(xù)的研究將著眼于更長的ABX464治療期(84天)，同時需要在最近感染和慢性感染的患者中達(dá)到最大程度的降低HIV病毒載量。

　　然而，在他的演講后，LinosVandekerckhove質(zhì)疑進(jìn)一步的治療中斷研究是否會提供有用的信息，而沒有更有效的藥物來清除HIVDNA。他說：“我們需要更大程度的減少艾滋病毒DNA——作為一種總體策略，我不會推薦它。”