妊娠合并梅毒不但危害孕婦健康，還可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、非免疫性胎兒水腫、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和先天梅毒等不良妊娠結(jié)局。強(qiáng)調(diào)在妊娠早期進(jìn)行梅毒篩查，對(duì)妊娠合并梅毒患者應(yīng)用合適的青霉素制劑規(guī)范治療和隨訪，并避免過(guò)度診斷和治療先天梅毒。

　　妊娠合并梅毒發(fā)病率為0.2%~0.5%。由于妊娠合并梅毒可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，已經(jīng)成為重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題和公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)對(duì)孕婦常規(guī)進(jìn)行梅毒篩查。世界衛(wèi)生組織提出了根除先天梅毒出生計(jì)劃，我國(guó)也從國(guó)家層面開(kāi)展對(duì)孕婦進(jìn)行免費(fèi)梅毒篩查，使先天梅毒的發(fā)病率不斷降低。妊娠合并梅毒的診斷和治療涉及多個(gè)學(xué)科，當(dāng)前對(duì)本病的診斷和治療存在很多問(wèn)題，發(fā)表的文獻(xiàn)經(jīng)常存在紕漏以致無(wú)法引用。本文介紹妊娠早期梅毒篩查和治療對(duì)妊娠結(jié)局的影響，以及診斷和處理方法。

　　1.妊娠期梅毒對(duì)母胎的影響

　　胎盤(pán)是胚胎發(fā)育過(guò)程中的先天性免疫器官，也是胎兒和母體進(jìn)行物質(zhì)交換的器官。在抵御外來(lái)病原菌入侵中起重要作用。梅毒螺旋體嗜黏多糖含量高的組織從妊娠6周開(kāi)始發(fā)生，此時(shí)梅毒螺旋體即可感染胎兒引起流產(chǎn)。妊娠16~20周后梅毒螺旋體可通過(guò)感染胎盤(pán)播散到胎兒所有器官，引起肺、肝、脾、胰和骨骼病變甚至死胎。先天梅毒發(fā)生相關(guān)因素包括：妊娠年齡、梅毒分期、治療和胎兒的免疫反應(yīng)。

　　Qin等報(bào)道了深圳預(yù)防母嬰梅毒傳播項(xiàng)目結(jié)果，自2007年4月至2012年10月，對(duì)279334例孕婦進(jìn)行梅毒篩查，發(fā)現(xiàn)838例感染梅毒患者（占0.3%）。梅毒孕婦分娩嬰兒中，8.2%（34/417）診斷為先天梅毒和24.7%（103/417）發(fā)生不良妊娠結(jié)局。Bowen等報(bào)道，2008-2012年美國(guó)先天梅毒病例從446例下降到334例，活產(chǎn)兒先天梅毒發(fā)病率從10.5/10萬(wàn)下降到8.4/10萬(wàn)。但在2012-2014年期間，先天梅毒從334例增加到458例，每10萬(wàn)活產(chǎn)兒中，先天梅毒發(fā)病率從8.4/10萬(wàn)增加到11.6/10萬(wàn)。同期妊娠梅毒孕婦的發(fā)生率從0.9/10萬(wàn)增加到1.1/10萬(wàn)。Hong等報(bào)道，截至2011年，深圳預(yù)防母嬰梅毒傳播項(xiàng)目對(duì)2077362例孕產(chǎn)婦進(jìn)行了梅毒篩查，并且對(duì)7668例感染梅毒的孕婦進(jìn)行干預(yù)。孕婦篩查率從2002年的89.8%增加到2011年的97.4%。不良妊娠結(jié)局（包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎）發(fā)生率從2003年27.3%下降到2011年8.2%，先天梅毒發(fā)病率從2002年115/10萬(wàn)（活產(chǎn)兒）減少到2011年10/10萬(wàn)（活產(chǎn)兒）。Qin等分析2013年8月之后的54篇文獻(xiàn)，包含11398例妊娠合并梅毒孕婦和43342例未感染梅毒孕婦。未治療的梅毒孕婦76.8%發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括：先天梅毒（36.0%）、早產(chǎn)（23.2%）、低出生體重兒（23.4%）、死胎（26.4%）、流產(chǎn)（14.9%）和新生兒死亡（16.2%）。在孕晚期（28周以后）治療的梅毒孕婦64.4%發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括：先天梅毒（40.6%）、早產(chǎn)（17.6%）、低出生體重兒（12.4%）和死胎（21.3%）。血清非螺旋體抗體高滴度（1∶8）的梅毒孕婦42.8%發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括：先天梅毒（25.8%）、早產(chǎn)（15.1%）、低出生體重兒（9.4%）、死胎（14.6%）和新生兒死亡（16.0%）。在非梅毒孕婦中，13.7%發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括：早產(chǎn)（7.2%）、低出生體重兒（4.5%）、死胎（3.7%）、流產(chǎn)（2.3%）和新生兒死亡（2.0%）。提示妊娠合并梅毒顯著增加不良妊娠結(jié)局。

　　與先天梅毒發(fā)生相關(guān)的因素包括：非特異性梅毒螺旋體抗體滴度、首次治療結(jié)束至分娩的間隔時(shí)間、治療孕周、梅毒期別、父方應(yīng)用可卡因和感染梅毒，這些因素與發(fā)生先天梅毒呈正相關(guān)。產(chǎn)前保健和完整的治療與發(fā)生先天梅毒呈負(fù)相關(guān)。母方年齡、婚姻狀況、既往應(yīng)用可卡因、既往異位妊娠、非特異性梅毒螺旋體抗體滴度、梅毒期別、首次治療結(jié)束至分娩的間隔時(shí)間、治療孕周、父方梅毒感染狀況，這些與不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)。孕婦既往梅毒史、產(chǎn)前保健和完整治療與不良妊娠結(jié)局負(fù)相關(guān)。提示妊娠早期梅毒篩查和規(guī)范治療對(duì)預(yù)防先天梅毒和減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的重要性。

　　2.妊娠期梅毒的篩查和診斷

　　對(duì)所有孕婦在妊娠后首次產(chǎn)前檢查時(shí)進(jìn)行梅毒血清學(xué)篩查，最好在妊娠3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行首次檢查。推薦對(duì)梅毒高發(fā)地區(qū)孕婦或梅毒高危孕婦，在妊娠末3個(gè)月及臨產(chǎn)前重復(fù)篩查。非螺旋體試驗(yàn)和螺旋體試驗(yàn)均可用于篩查梅毒，兩者可以相互確診。非螺旋體試驗(yàn)包括快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）和性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)（VDRL）；螺旋體試驗(yàn)包括螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）、熒光螺旋體抗體吸附試驗(yàn)（FTA-ABS）。

　　非螺旋體試驗(yàn)抗體滴度通常在治療后下降或隨時(shí)間推移轉(zhuǎn)陰，可用于判斷治療效果。某些患者非螺旋體試驗(yàn)抗體在很長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)陽(yáng)性，稱(chēng)為“血清固定”。螺旋體試驗(yàn)檢測(cè)抗梅毒螺旋體IgG，無(wú)論是否經(jīng)過(guò)治療，多數(shù)患者的螺旋體試驗(yàn)終身陽(yáng)性。螺旋體試驗(yàn)抗體滴度不能評(píng)估治療反應(yīng)。孕期梅毒的診斷方式與非妊娠人群相同。血清學(xué)測(cè)試仍然是主要的診斷方法。

　　對(duì)所有孕期梅毒需要進(jìn)行超聲檢查確定胎兒是否存在感染征象。在235例胎兒梅毒病例中，73例（30%）在早期超聲掃描中出現(xiàn)胎兒梅毒征象，包括肝臟腫大、胎盤(pán)增大、羊水過(guò)多、腹水和大腦中動(dòng)脈超聲多普勒評(píng)估異常。經(jīng)過(guò)治療，大腦中動(dòng)脈超聲多普勒評(píng)估異常、腹水和羊水過(guò)多首先緩解，然后是胎盤(pán)增大，最后是肝臟腫大。在173例有分娩結(jié)局嬰兒中，32例嬰兒（18%）診斷為先天梅毒。先天梅毒在產(chǎn)前超聲異常者中更常見(jiàn)。治療前超聲檢查正常和異常胎兒出生后檢查所見(jiàn)相似。在先天梅毒患兒中，無(wú)論產(chǎn)前超聲診斷結(jié)果如何，肝臟腫大最常見(jiàn)。

　　3.妊娠期梅毒的治療

　　3.1治療原則孕期梅毒根據(jù)分期選擇與非孕期相應(yīng)的方案治療。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)感染性疾病協(xié)作組在2012年發(fā)表的“妊娠合并梅毒的診斷和處理專(zhuān)家共識(shí)”中，沒(méi)有沿用國(guó)內(nèi)以往推薦的“發(fā)現(xiàn)梅毒即開(kāi)始1個(gè)療程正規(guī)抗梅毒治療，妊娠晚期再予1個(gè)療程抗梅毒治療”的觀點(diǎn)。為最大限度預(yù)防先天梅毒，強(qiáng)調(diào)治療后應(yīng)嚴(yán)格隨訪，對(duì)有重復(fù)治療指征者再次治療。重復(fù)治療的指征包括：治療后3個(gè)月非螺旋體抗體滴度上升，或未下降2個(gè)稀釋度。但對(duì)低非螺旋體抗體滴度者，如抗體滴度為1∶4及以下者，抗體滴度通常不能達(dá)到“下降2個(gè)稀釋度”。對(duì)這部分患者，只要抗體滴度無(wú)上升，即無(wú)需重復(fù)治療。以上原則與一直以來(lái)和最近更新的國(guó)際相關(guān)指南相一致。性伴管理是治療和預(yù)防梅毒的重要方面。建立孕產(chǎn)婦及配偶雙方同時(shí)接受芐星青霉素治療的醫(yī)療渠道將有效降低新生兒梅毒檢測(cè)陽(yáng)性率和母嬰垂直傳播感染梅毒的概率。

　　3.2治療方案青霉素是治療梅毒的首選藥物，注射用藥能夠保證藥物的生物利用度。妊娠合并梅毒不同病期的治療方法與非妊娠期梅毒相似。

　　一期梅毒、二期梅毒和病程不到1年的潛伏梅毒，應(yīng)用芐星青霉素240萬(wàn)單位，肌內(nèi)注射，每周1次，連用2周；或普魯卡因青霉素80萬(wàn)單位，肌內(nèi)注射，1次/d，10~14d。病程超過(guò)1年或病程不清的潛伏梅毒、梅毒瘤樹(shù)膠腫及心血管梅毒，應(yīng)用芐星青霉素240萬(wàn)單位，肌內(nèi)注射，每周1次，連用3周（共720萬(wàn)單位）；或普魯卡因青霉素80萬(wàn)單位，肌內(nèi)注射，1次/d，10~14d。治療神經(jīng)梅毒應(yīng)用水劑青霉素（300~400）萬(wàn)單位，靜脈滴注，1次/4h，連用10~14d，之后繼續(xù)應(yīng)用芐星青霉素，240萬(wàn)單位，肌內(nèi)注射，每周1次，連用3周（共720萬(wàn)單位），或普魯卡因青霉素240萬(wàn)單位，肌內(nèi)注射，1次/d，加丙磺舒500mg，口服，4次/d，兩藥合用，連用10~14d。

　　紅霉素不能透過(guò)胎盤(pán)屏障，無(wú)法對(duì)胎兒產(chǎn)生保護(hù)作用，不能阻斷梅毒垂直傳播?？诜?a target="_blank" href="http://www.hbyuguan.com/product/03145.html" name="InnerLinkKeyWord">阿奇霉素是非孕期早期梅毒的替代治療方案，但有報(bào)道顯示，在孕期應(yīng)用阿奇霉素治療可能出現(xiàn)治療失敗。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）已經(jīng)不再推薦阿奇霉素治療梅毒。對(duì)青霉素過(guò)敏又不能脫敏或脫敏無(wú)效者可選擇頭孢曲松治療。但需要告知頭孢曲松治療預(yù)防胎兒感染的效果低于應(yīng)用青霉素治療者。孕期抗梅毒治療過(guò)程中若發(fā)生吉-海反應(yīng)，可能會(huì)引發(fā)發(fā)熱、早產(chǎn)和死胎等并發(fā)癥。

　　Rac等報(bào)道了妊娠梅毒治療后非螺旋體抗體滴度下降的情況，166例患者在孕期接受適當(dāng)抗梅毒治療，治療孕周為29.1周，93例（56%）為早期梅毒，經(jīng)過(guò)抗梅毒治療后，所有期別梅毒孕產(chǎn)婦非螺旋體抗體滴度下降。一期和二期梅毒非螺旋體抗體滴度較高的患者，治療后非螺旋體抗體滴度下降幅度高于潛伏期和未知分期的梅毒患者。60例（38%）患者的非螺旋體抗體滴度下降達(dá)到4倍或以上。分娩前非螺旋體抗體滴度下降未達(dá)到4倍或以上主要見(jiàn)于以下情況：年齡較大、治療延遲、潛伏梅毒或未知期別梅毒和從治療至分娩間隔時(shí)間短。提示孕婦不同期別梅毒抗梅毒治療后血清反應(yīng)不同，至分娩時(shí)非螺旋體抗體滴度下降未達(dá)到4倍或以上的原因更多的是由于治療時(shí)機(jī)不當(dāng)而非治療失敗。

　　3.3新生兒的處理目前存在先天梅毒的過(guò)度診斷，并由此引起過(guò)度治療，不但造成資源浪費(fèi)，還對(duì)產(chǎn)婦及其家庭造成巨大壓力。應(yīng)避免錯(cuò)誤診斷先天梅毒。

　　診斷或高度懷疑先天梅毒的依據(jù)：（1）先天梅毒的臨床癥狀和體征。（2）從病變部位、胎盤(pán)或臍帶處查到梅毒螺旋體。（3）體液抗梅毒螺旋體IgM抗體（+）。（4）嬰兒血非螺旋體試驗(yàn)抗體滴度較母血增高＞4倍。

　　梅毒孕婦所分娩的新生兒需要治療的指征：（1）孕期未接受規(guī)范青霉素治療。（2）接受非青霉素治療。（3）分娩前1個(gè)月內(nèi)抗梅毒治療。

　　Wu等關(guān)于中國(guó)先天梅毒發(fā)病率快速上升的文獻(xiàn)中介紹了上海對(duì)先天梅毒的診斷研究，追蹤42例報(bào)告到CDC的先天梅毒患兒12個(gè)月，最后沒(méi)有病例可確診為先天梅毒。

　　4.結(jié)語(yǔ)

　　妊娠合并梅毒可以通過(guò)治療改善預(yù)后，監(jiān)測(cè)和治療費(fèi)用并不昂貴。早期治療可有效地降低先天梅毒發(fā)生。對(duì)所有孕婦在首次孕檢時(shí)進(jìn)行常規(guī)梅毒血清學(xué)篩查，對(duì)妊娠合并梅毒患者選擇合適的青霉素制劑及時(shí)規(guī)范治療可阻斷母嬰垂直傳播。需要避免過(guò)度診斷和治療先天梅毒。