7月28日是已故諾貝爾獎(jiǎng)得主巴魯克-布隆伯格的誕辰日，為紀(jì)念這位乙肝病毒發(fā)現(xiàn)者，世界衛(wèi)生組織2010年5月決定，從2011年開(kāi)始將每年的世界肝炎日從5月19日變更為7月28日。

　　2016年世界肝炎日的主題是"愛(ài)肝護(hù)肝享受健康"。

　　肝臟是與人體代謝功能有關(guān)的一個(gè)重要器官，在機(jī)體中扮演著去氧化，儲(chǔ)存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)合成等多種重要角色。常見(jiàn)肝臟疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝癌等。其中乙型和丙型肝炎可以導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生，這些疾病也是最常見(jiàn)的對(duì)人類(lèi)危害性極大的疾病，給全球帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。

　　據(jù)世衛(wèi)組織最新數(shù)據(jù)顯示，病毒性肝炎每年造成140萬(wàn)例死亡，病毒性肝炎攜帶者目前約為5億人，全球共有20億人感染肝炎病毒，每年約有100萬(wàn)人因此而死亡。我國(guó)法定傳染病系統(tǒng)每年報(bào)告超過(guò)130萬(wàn)例病毒性肝炎病例，占報(bào)告總病例數(shù)的三分之一。病毒性肝炎位居傳染病發(fā)病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%。我國(guó)每年因乙肝所致直接經(jīng)濟(jì)損失至少5000億元。

　　本文中小編就盤(pán)點(diǎn)了近年來(lái)肝炎研究的最新進(jìn)展，與各位一起學(xué)習(xí)！

　　【1】默沙東丙肝雞尾酒Zepatier獲歐盟CHMP支持批準(zhǔn)，用于基因型1/4丙肝

　　歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）支持批準(zhǔn)Zepatier，聯(lián)用或不聯(lián)用利巴韋林（RBV）用于基因型1和4（GT-1，GT-4）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人感染者的治療。Zepatier的臨床項(xiàng)目包括6個(gè)研究，涉及1373例基因型1和基因型4丙肝患者。數(shù)據(jù)顯示，在廣泛的丙肝亞群中，Zepatier均取得了非常高的治愈率（SVR12），包括伴有肝硬化、伴有嚴(yán)重腎功能損害、伴有任何程度的HIV/HCV共感染的丙肝群體。

　　【2】miRNAs標(biāo)志物在肝癌診斷中的作用

　　在研究的驗(yàn)證集中（Validationcohort）,研究人員利用該microRNAs標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)其提前半年預(yù)警HCC發(fā)生的敏感性為80.8%，特異性為72.7%。于此同時(shí)，傳統(tǒng)的HCC篩查標(biāo)志物AFP的敏感性、特異性分別為26.0%以及90.1%，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查手段B超未能檢出陽(yáng)性病人，說(shuō)明在腫瘤的提前預(yù)警方面，該血清microRNAs標(biāo)志物的表現(xiàn)要優(yōu)于傳統(tǒng)方法。并且，更重要的是，通過(guò)研究臨床確診HCC之前不同時(shí)間點(diǎn)（確診之前6個(gè)月、12個(gè)月以及18個(gè)月）的血清樣本中該microRNAs標(biāo)志物的表達(dá)，研究人員發(fā)現(xiàn)其提前預(yù)警的時(shí)間窗可以提前到臨床確診前12個(gè)月。該部分研究成果近期發(fā)表在“CancerLetters”雜志上（LiLetal.CancerLett.2016Apr10;373(2):234-40.），相關(guān)研究應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理審查并已經(jīng)申請(qǐng)進(jìn)行前瞻性臨床標(biāo)志物研究。

　　【3】利妥昔單抗治療RA后乙肝病毒再活化的風(fēng)險(xiǎn)很低

　　據(jù)發(fā)表于JRheumatol的一項(xiàng)新的研究報(bào)道顯示，對(duì)于曾患有乙型現(xiàn)已治愈的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者來(lái)說(shuō)，使用利妥昔單抗聯(lián)合疾病修飾型抗風(fēng)濕病藥物治療后乙型肝炎病毒再活化的風(fēng)險(xiǎn)很低。利妥昔單抗治療過(guò)程中并未檢測(cè)到患者血清中出現(xiàn)乙肝表面抗原，結(jié)果顯示，21%的患者保護(hù)性抗-HBs的水平下降了50%以上。

　　【4】Gut：治療丙肝新方法

　　一項(xiàng)初步研究發(fā)現(xiàn)所有急性丙肝患者經(jīng)過(guò)六周的短期直接抗病毒療法治療在隨后的12周后檢測(cè)不到丙肝病毒。研究者發(fā)起的研究證明sofosbuvir和ledipasvir兩種藥物在六周時(shí)間內(nèi)就足以治療急性丙肝病毒患者。德國(guó)的初步研究對(duì)20名患者進(jìn)行了調(diào)查。研究成員調(diào)查丙肝病毒感染患者的危險(xiǎn)因素包括：性傳播(n=11)，醫(yī)療過(guò)程/針刺損傷(n=5)，藥物使用(n=1)，指甲治療并發(fā)癥(n=1)。剩下的兩個(gè)病人原因不明。

　　【5】一款乙肝神藥有望面世，血清病毒水平可降低99.99%

　　美國(guó)生物技術(shù)公司Arrowhead(NASDAQ:ARWR)發(fā)布旗下乙肝候選藥物ARC-520臨床IIb期積極數(shù)據(jù)，通過(guò)與百時(shí)美施貴寶（BMS）乙肝藥Baraclude(entecavir)聯(lián)合，用于治療難治性HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者。結(jié)果顯示，ARC-520+Baraclude治療組，患者血清HBVDNA水平可顯著降低99.99%，以奇效驚艷了業(yè)界。ARC-520，是一款基于RNA干擾(RNAi)技術(shù)設(shè)計(jì)的藥物，通過(guò)作用于信使RNA（mRNA）靶點(diǎn)，干擾乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，用于治療慢性乙型肝炎。ACR-520采用了Arrowhead公司獨(dú)有的DynamicPolyconjugates輸送系統(tǒng)，其原理是通過(guò)RNA干擾作用來(lái)封閉乙肝病毒某些蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致病毒無(wú)法增殖，然后再利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)剩余病毒進(jìn)行清除，實(shí)現(xiàn)免疫清除狀態(tài)（immuneclearantstate），特征為乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)陰以及有或無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

　　【5】存在HCC史的患者近1/3在接受DAA治療后復(fù)發(fā)

　　據(jù)國(guó)際肝病大會(huì)上的一項(xiàng)報(bào)道顯示，盡管經(jīng)直接抗病毒治療后肝細(xì)胞癌（HCC）很少會(huì)發(fā)生，但是存在HCC史患者其肝癌復(fù)發(fā)率為29%。在此大型回顧性隊(duì)列中，研究人員共納入了344名丙型肝炎相關(guān)性肝硬化的患者，Child-Pugh為A或B，均未患有HIV?；颊呓邮芨鞣NDAA組合治療，但是治療并不會(huì)影響持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答或肝癌的發(fā)生。治療結(jié)束后對(duì)其隨訪24周。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7.6%（26）的研究對(duì)象發(fā)生HCC，但是在59例存在HCC史的患者中，HCC的復(fù)發(fā)率為29%（17）。而對(duì)于無(wú)HCC史的研究對(duì)象來(lái)說(shuō)，僅3.2%（9例）的人發(fā)生HCC。

　　【6】Hepatology：≥65的HCV感染者，仍可使用LDV/SOF治療

　　研究者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較<65歲vs.≥65歲人群中雷迪帕韋/索非布韋(LDV/SOF)治療丙型肝炎（HCV）基因型1感染的安全性和有效性。比較兩組間的12周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)、治療相關(guān)不良事件(AEs)和實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)。研究結(jié)果表明，LDV/SOF（含或不含RBV）治療HCV基因型1感染的≥65歲患者十分高效。使用RBV不能增加SVR12，會(huì)導(dǎo)致更高的AEs發(fā)生率，尤其是老年人。

　　【7】CancerCell：肝臟“保護(hù)神”讓慢性肝炎和肝癌快走開(kāi)

　　在最近發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊CanceCell上的一篇文章中，來(lái)自德國(guó)的科學(xué)家對(duì)細(xì)胞凋亡如何參與脂肪性肝炎和肝細(xì)胞癌的發(fā)生進(jìn)行了深入研究。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RIPK1能夠通過(guò)一種RIPK3非依賴(lài)性機(jī)制介導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡，這會(huì)進(jìn)一步觸發(fā)慢性肝炎和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)RIPK1的這一作用依賴(lài)于它的激酶活性，同時(shí)還會(huì)受到NEMO分子參與的NF-kB依賴(lài)性途徑和NF-kB非依賴(lài)性途徑的共同調(diào)控。之前許多研究只證明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接參與肝臟穩(wěn)態(tài)維持以及肝臟疾病發(fā)生未有研究。

　　【8】Lancet：終末期慢性腎病患者的HCV感染有救了！

　　DavidRoth和他的同事在柳葉刀上報(bào)道了有3期研究的c-surfer的第一個(gè)結(jié)果。他們招募了235名Ⅳ或Ⅴ期慢性腎臟病患者，其同時(shí)被HCV基因1型感染，患有慢性丙型肝炎（1型基因型：透析患者中最常見(jiàn)的被感染型），其中76%例血液透析，6%例肝硬化，80%例慢性丙型肝炎患者?；颊弑浑S機(jī)分配到兩組：立即治療組111例，延遲治療組113例，每日一次口服結(jié)合grazoprevir（一種干擾素）100mg和elbasvir（立韋巴林）50mg，共12周。

　　DavidRoth和他的同事發(fā)現(xiàn)立即治療組，無(wú)論是否做了強(qiáng)化藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=122）：12周的持續(xù)病毒反應(yīng)（SVR12）為99%（95%CI95.3–100.0）。由此可見(jiàn)，治愈Ⅳ或Ⅴ期慢性腎臟病感染丙型肝炎病毒（至少對(duì)基因型1）的手段出現(xiàn)了。

　　【9】LancetInfectDis：口服異戊二烯化抑制劑lonafarnib對(duì)慢性丁型肝炎患者療效好

　　目前的對(duì)于慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的治療方法是不讓人滿意的。異戊二烯化會(huì)導(dǎo)致HDV和和抑制HDV的生成，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械膶?duì)異戊二烯化的廢除是必不可少的過(guò)程。在概念驗(yàn)證的研究中，研究人員的目的是評(píng)估戊烯化抑制劑lonafarnib對(duì)慢性丁型肝炎患者的HDVRNA水平，安全性，以及耐受性的效果。在這個(gè)2A階段雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究中，18歲及以上的慢性HDV感染的患者被隨機(jī)分配（組1中3：1和組2中2：1）接受lonafarnib100毫克（組1）或lonafarnib200毫克（第2組）治療，每天兩次共28天，并進(jìn)行6個(gè)月的隨訪。lonafarnib治療慢性HDV顯著降低了病毒水平。病毒水平的顯著下降與血清藥物水平相關(guān)，并提供了進(jìn)一步的證據(jù)表明其在慢性HDV感染中抑制異戊二烯化的效力。

　　【10】AIM：Grazoprevir-Elbasvir聯(lián)合對(duì)慢性丙肝（HCV）治療抵抗患者有顯著效果

　　一項(xiàng)用于HCV的研究：新型無(wú)干擾素和無(wú)利巴韋林的方案用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者。在治療抵抗的肝硬化和非肝硬化基因型1，4或6型感染的患者，12周時(shí)Grazoprevir-elbasvir實(shí)現(xiàn)高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。每日口服，固定復(fù)方方案是治療慢性丙肝病毒感染的一種有效的新方案。

　　【11】PNAS：腸道群菌或決定乙型肝炎急慢發(fā)作

　　成人獲得乙型肝炎病毒（HBV）感染后，95%自發(fā)清除；而>90%新生兒和1-5歲兒童約30%感染肝炎病毒后卻無(wú)法清除，并發(fā)展成慢性感染。近日臺(tái)灣大學(xué)的一群學(xué)者們解釋腸道菌群或與這種年齡相關(guān)的肝炎發(fā)作有一定關(guān)系。結(jié)果表明，腸道菌群的組合物起著對(duì)HBV肝臟免疫反應(yīng)的作用。年輕的老鼠可能會(huì)更容易發(fā)展為慢性乙肝，因?yàn)樗麄兊哪c道菌群尚未穩(wěn)定。成年人，其腸道微生物已經(jīng)穩(wěn)定，更有可能發(fā)展為急性乙肝；但是成年小鼠腸內(nèi)微生物被抗生素打亂，對(duì)HBV感染反應(yīng)可能同年輕小鼠一樣。

　　【12】NatCommun：全基因組測(cè)序揭示肝炎與肝癌新聯(lián)系

　　最近，日本理化學(xué)所（RIKEN）的科學(xué)家們，利用全基因組測(cè)序首次證實(shí)，慢性肝炎和炎癥可能對(duì)肝臟腫瘤中發(fā)現(xiàn)的基因突變產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，從而為更好理解慢性肝炎導(dǎo)致癌癥的機(jī)制，鋪平了道路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《自然通訊》（NatureCommunications）這項(xiàng)研究是國(guó)際癌癥基因組協(xié)會(huì)（ICGC）項(xiàng)目的一部分，該項(xiàng)目旨在對(duì)50多種不同的腫瘤類(lèi)型或/和亞型的基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組變化，進(jìn)行一個(gè)全面的描述，這在全球具有重要的臨床和社會(huì)意義。RIKEN負(fù)責(zé)其中一個(gè)項(xiàng)目，研究與病毒感染有關(guān)的肝癌。