當(dāng)拉米夫定已上市5、6年、阿德福韋剛上市時(shí)，我曾對好幾位患者用拉米夫定與阿德福韋交替各9個(gè)月，第一輪無耐藥；第二輪有數(shù)人耐藥，從而惕然警悟。

　　使幾位患者耐藥，至今心中耿耿，深以為愧。因近來跟帖中陸續(xù)有人用近似的換藥辦法，以為可以防止耐藥，愿以自己的教訓(xùn)勸告這些患者。

　　核苷類藥耐藥是長期用藥中某一時(shí)刻當(dāng)時(shí)才發(fā)生的嗎？

　　只要開始用核苷類藥，就會(huì)對乙肝病毒施加“壓力”，在其復(fù)制過程中，就有個(gè)別病毒株可能出現(xiàn)耐藥變異，耐藥變異的病毒株都可能成為cccDNA長期潛伏在肝細(xì)胞的細(xì)胞核里。恩替卡韋和替諾福韋藥效非常強(qiáng)，迅速將病毒復(fù)制壓到極低的復(fù)制水平。

　　復(fù)制少了，變異的機(jī)會(huì)自然很少；拉米夫定等中低檔藥物壓制病毒復(fù)制效力較低，從開始服藥起，就有變異，雖然比率不高，長期服藥就會(huì)逐漸累積。

　　一旦在病毒株群體中占據(jù)優(yōu)勢，就會(huì)發(fā)生臨床耐藥。所以，耐藥是一個(gè)由量變到質(zhì)變的過程，不是在某一天突然發(fā)生的。

　　拉米夫定耐藥后停藥已經(jīng)多時(shí)，耐藥試驗(yàn)陰性，還能再用嗎？

　　每個(gè)人的病毒在復(fù)制中都會(huì)發(fā)生很少數(shù)變異，但發(fā)生的多少可能有很大差異。服拉米夫定到1年時(shí)，大約有20%的人耐藥變異病毒株已經(jīng)占了優(yōu)勢，對拉米夫定的敏感性降低，于是病毒反彈，臨床才叫做耐藥。

　　變異病毒株的復(fù)制能力低于沒有變異的病毒株（叫做野毒株），發(fā)生耐藥后只要停藥2、3個(gè)月后，野毒株又恢復(fù)了優(yōu)勢，從此耐藥試驗(yàn)成為陰性，但耐藥病毒株卻長期潛伏在肝細(xì)胞里。如果從新服用拉米夫定單藥，2、3個(gè)月后病毒又將反彈。

　　過去用過拉米夫定沒有耐藥，對當(dāng)前再次用藥有影響嗎？

　　過去用過拉米夫定沒有臨床耐藥（即沒有病毒反彈），再次用藥當(dāng)然有效。但過去潛伏在肝細(xì)胞里的變異病毒株并未消失，因?yàn)橛欣鄯e效應(yīng)，比初用的患者耐藥發(fā)生要多很多。

　　比如你過去用過2年，現(xiàn)在又增加了1年，以每年耐藥發(fā)生率20%計(jì)算，你發(fā)生耐藥的概率就可能有60%。

　　如果你過去用過替比夫定，現(xiàn)在雖然是初用拉米夫定，但替比夫定與拉米夫定交叉耐藥，拉米夫定也會(huì)提前出現(xiàn)耐藥。

　　核苷類藥為什么必需計(jì)劃用藥？

　　當(dāng)前，在發(fā)達(dá)國家主要用恩替卡韋和替諾福韋兩種一線藥，已經(jīng)大大緩解了核苷類藥的耐藥。我們還是發(fā)展中國家，主要還是用的中低檔的核苷類藥，耐藥發(fā)生率很高。

　　其實(shí)，只要計(jì)劃安排用藥，耐藥還是可以預(yù)防的（請參考《淺談耐藥預(yù)防》中的5篇博文）。

　　但當(dāng)前計(jì)劃用藥還不普遍，耐藥的情況還十分嚴(yán)峻。不發(fā)達(dá)地區(qū)許多人只能長期用阿德福韋單藥，幸而核苷類藥在全國都正在逐漸進(jìn)入醫(yī)保，此種情況將會(huì)改善。還有網(wǎng)友眾所周知的原因卻很難糾正，希望患者自己多學(xué)習(xí)一些相關(guān)知識(shí)。

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