在直接抗病毒藥物（DAA）時(shí)代，一方面伴隨干擾素的副作用、不耐受、療程長、治愈率低等問題已成過眼云煙，另一方面屬于DAA的特有問題，例如治療前必須確定基因型和耐藥相關(guān)變異（RAV）也相繼出現(xiàn)。然而，正在研發(fā)的新一代DAAs或許將能解決這些問題。個(gè)中緣由，請聽我國重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胡鵬教授和法國馬賽圣約瑟夫醫(yī)院MarcBourliere教授的分析。本文中胡教授和Bourliere教授所提及的所有DAAs尚未在國內(nèi)獲得上市批準(zhǔn)。

　　基因分型

　　當(dāng)前的DAAs中很多僅適用于基因1/4型患者，還有些方案在2，3和6亞型人群中的療效也存在差異。因此治療前準(zhǔn)確的基因分型堪稱DAA治療成功的前提。不過，一些正在研發(fā)的或者已經(jīng)在歐美上市的泛基因型藥物，可能會改變這一現(xiàn)狀。

　　泛基因型藥物降低DAAs對基因分型的依賴

　　Bourliere教授表示，“索磷布韋和維帕他韋合劑，以及Grazoprevir/Elbasvir等新一代藥物將開啟治療的新時(shí)代”，當(dāng)這些（泛基因型）新藥能夠在全世界應(yīng)用時(shí)，就可以考慮不再進(jìn)行基因分型。這些新一代藥物治療各種基因型病毒感染的療效相同。“由于不再需要像現(xiàn)在這樣強(qiáng)制進(jìn)行基因分型，治療將變得更加容易”。不過他也指出，盡管泛基因型藥物的應(yīng)答率非常高，但在不同基因型患者之間并不完全一樣。

　　而在我國，有關(guān)基因分型的情況如何呢？胡鵬教授表示，目前在我國，不僅在基層醫(yī)院，甚至在一些中等規(guī)模的醫(yī)院，HCV的基因型檢測仍有很大缺陷。而DAA治療前必須要區(qū)分基因型，需要像檢測肝功能那樣常規(guī)進(jìn)行檢測。“當(dāng)然未來會出現(xiàn)泛基因型藥物，這種藥物對基因型檢測的要求較低。不過，通過本屆EASL大會及美國AASLD會議，可看到在歐美國家已經(jīng)把把基因3型歸為難治型丙型肝炎，這與我國當(dāng)前的推薦存在差異。因此，將來在我國，醫(yī)生需結(jié)合我們自己的一些實(shí)際情況，來進(jìn)行治療決策。”

　　未來需要進(jìn)行基因分型的情況

　　Bourliere教授認(rèn)為，從流行病學(xué)研究角度以及需要確定再感染風(fēng)險(xiǎn)或新發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)——如對于靜脈藥癮者或有可能接觸到新的HCV病毒的患者，基因分型可能還是有意義的。

　　耐藥相關(guān)變異（RAVs）

　　RAV的影響

　　一些RAV在患者治療前就存在，還有一些RAV卻是在治療中出現(xiàn)，與治療藥物有關(guān)。Bourliere教授介紹道：“初始存在的RAV對SVR是有影響的，但影響很小，因?yàn)槌跏季蛿y帶耐藥變異的患者數(shù)量很少。例如臨床試驗(yàn)中，在使用NS5A之前就可檢測到NS5ARAV的患者只有15%或16%。我們知道在某些基因亞型，如1a基因型患者，RAV對現(xiàn)有方案的SVR會有影響，但影響的程度因治療方案的不同而異，某些方案僅對經(jīng)治患者有影響，也就是說既往接受抗病毒方案治療失敗的患者。因此，把這些都考慮進(jìn)去后，預(yù)存RAS對治療的真正影響非常有限”。

　　但對于第一次DAA治療后失敗的患者而言，情況完全不同。胡鵬教授明確指出，“部分DAAs的療效會明顯受到耐藥相關(guān)變異株的影響。一旦出現(xiàn)耐藥相關(guān)變異，對治療方案的選擇會造成很大影響”。例如DAA治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、治療失敗的患者中大部分出現(xiàn)了針對NS5A抑制劑的RAV，這些患者使用相同方案重新治療的效果不好，因此需要更換治療方案。

　　不同DAA的耐藥特征

　　由于DAA針對HCV生命周期中的不同靶點(diǎn)，包括NS3/4A、NS5A、NS5B等位點(diǎn)，因此不同藥物的耐藥也有所區(qū)別。兩位教授介紹了這些藥物的耐藥特點(diǎn)。

　　一類藥物是NS3/4A蛋白酶抑制劑。第一代蛋白酶抑制劑的耐藥發(fā)生得非常快，好在經(jīng)過較短的時(shí)間，例如1年后，大部分耐藥會消失。

　　另一類藥物是NS5A抑制劑。這也是一類泛基因型藥物，因此非常重要。NS5A耐藥如果出現(xiàn)，可持續(xù)很長時(shí)間并且影響療效，因而引起了大家的關(guān)注。

　　NS5A耐藥的管理

　　通過聯(lián)合NS5B抑制劑、蛋白酶抑制劑和NS5A抑制劑，三藥或兩藥聯(lián)用，就能夠克服耐藥的問題。例如，POLARIS-1研究顯示，即使是含NS5A抑制劑方案治療失敗的患者，在臨床試驗(yàn)中使用注冊新藥組合sof/vel/vox再治療也能達(dá)到96%的療效。此外還有艾伯維公司的GP方案（glecaprevir/pibrentasvir）或MK3組合，在經(jīng)治患者中也得到了類似的結(jié)果。因此在不久后的將來，至少會有3種不同的組合方案能克服耐藥突變的難題。

　　在新藥上市前，通過組合現(xiàn)有藥物，也能應(yīng)對耐藥的問題。也能應(yīng)對耐藥的問題。例如，對于基因1型NS5A抑制劑經(jīng)治患者，可嘗試聯(lián)合應(yīng)用三種或四種藥物，如索磷布韋加grazoprevir/elbasvir或索磷布韋加3D方案治療。對于基因3型，可選方案很少，指南中建議的唯一方案是使用DAA治療較長時(shí)間。

　　Bourliere教授總結(jié)認(rèn)為，“耐藥曾經(jīng)是一個(gè)難題，但現(xiàn)在我們有多重手段可以應(yīng)對。根據(jù)EASL最新指南中對這類患者治療的推薦，聯(lián)合某些DAA就能克服這個(gè)問題并取得很高的SVR。隨著未來一兩年內(nèi)新的藥物出現(xiàn)，顯然這個(gè)問題將基本上得到解決"。

　　治療前應(yīng)該檢測RAV嗎?

　　胡鵬教授認(rèn)為，“在治療前可能需要進(jìn)行耐藥基因變異的相關(guān)檢測”，并且表示，“目前在亞洲的一些國家和地區(qū)，包括日本、韓國和中國臺灣等已經(jīng)要求在使用DAAs藥物之前進(jìn)行RAV檢測。但到目前為止普遍耐藥監(jiān)測是一個(gè)相對比較困難的問題，臨床上需要的是真正商品化、適合大規(guī)模應(yīng)用的耐藥監(jiān)測。目前國內(nèi)一些專門的檢驗(yàn)公司或者研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)能夠開展一系列的耐藥基因檢測，相信未來在中國可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的耐藥監(jiān)測。”

　　Bourliere教授認(rèn)為，由于當(dāng)前的RAV檢測技術(shù)價(jià)格昂貴且臨床實(shí)用性不佳，“幾乎沒有人會在基線時(shí)常規(guī)進(jìn)行RAV檢測"。并且，“基線存在的RAV對SVR的影響非常有限。鑒于以上原因，如果不是要做科學(xué)研究，這么做真的沒有價(jià)值”。

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