原發(fā)性肝癌（HCC）是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤，早期診斷、早期治療，是延長(zhǎng)患者生存及提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。HCC的早期診斷依賴(lài)于影像學(xué)、血清學(xué)和其他診斷指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用。為大力提高我國(guó)一線(xiàn)臨床醫(yī)生的HCC早期篩查的水平，面向社會(huì)公眾、尤其是CHB患者及其家屬普及HCC早期篩查的重要性，《國(guó)際肝病》微網(wǎng)站開(kāi)設(shè)了首屆“PIVKA-II全國(guó)教育項(xiàng)目”精彩微課堂。在上一期的課程中，我們邀請(qǐng)了吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科牛俊奇主任做客講堂，就PIVKA-II在乙肝、丙肝、酒精性脂肪肝等病因?qū)е碌腍CC中的診斷價(jià)值做進(jìn)一步探討。在本期的課程中，我們特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科閆存玲副主任，為廣大醫(yī)學(xué)同道分享有關(guān)PIVKA-II的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)的寶貴經(jīng)驗(yàn)。

　　PIVKA-II的概述

　　PIVKA-II（ProteinInducedbyVitaminKAbsenceorAntagonistII），也叫DCP（脫-γ-羧基凝血酶原），是凝血酶原的一種異常形式。早在1984年，Liebman等就從HCC患者中檢出一種缺乏凝血活性的異常凝血酶原。此種異常凝血酶原即PIVKA-II，可由維生素K缺乏或拮抗劑II誘導(dǎo)產(chǎn)生，在維生素K缺乏或使用一些抗血栓治療藥物（如華法林等）時(shí)可以導(dǎo)致其升高。而更多的研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-II的升高與肝臟疾?。ㄓ绕涫荋CC）的發(fā)生有密切關(guān)系。目前對(duì)于HCC組織產(chǎn)生PIVKA-II的機(jī)制尚未明確，有研究者認(rèn)為PIVKA-II的升高可能是HCC組織對(duì)于維生素K的利用以及維生素K循環(huán)障礙導(dǎo)致的。另外，也有研究表明PIVKA-II在HCC生長(zhǎng)和惡化的病理生理過(guò)程中同樣起到重要作用。

　　雖然PIVKA-II的發(fā)現(xiàn)已有30多年的歷史，但實(shí)驗(yàn)技術(shù)的限制可能影響了其在臨床中的應(yīng)用。PIVKA-II的檢測(cè)曾經(jīng)歷了乳膠凝集法、生化比色法、放射火箭電泳自顯影等方法。近年來(lái)，自動(dòng)化化學(xué)發(fā)光檢測(cè)體系的建立使得PIVKA-II在臨床研究及臨床診療中得到廣泛地應(yīng)用。

　　在日本、美國(guó)等國(guó)家，PIVKA-II的應(yīng)用已較為廣泛，在臨界值為84AU/L時(shí)，其對(duì)HCC診斷的敏感性和特異性分別為87%和85%。且研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-II與肝臟腫瘤大小、分級(jí)、預(yù)后有關(guān)，對(duì)鑒別肝硬化和HCC的敏感性和特異性高于AFP，其與AFP聯(lián)合能明顯提高HCC尤其是小HCC患者的診斷敏感性。

　　目前國(guó)內(nèi)獲得注冊(cè)的PIVKA-II檢測(cè)系統(tǒng)主要有兩類(lèi)，一是基于酶免化學(xué)發(fā)光法的檢測(cè)系統(tǒng)，二是基于微粒子化學(xué)發(fā)光法的檢測(cè)系統(tǒng)。有研究報(bào)道，兩個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)結(jié)果有較好的相關(guān)性。2017年有研究者進(jìn)行了PIVKA-II在中國(guó)人群中對(duì)HCC診斷能力的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論使用Abbott或是Fujirebio檢測(cè)系統(tǒng)，均得到較為一致的結(jié)論。PIVKA-II對(duì)于HCC診斷的靈敏度和特異度高于AFP，二者聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和特異性更優(yōu)，PIVKA-II和AFP聯(lián)合診斷HCC的陰性預(yù)測(cè)值可以達(dá)到94%。

　　PIVKA-II檢測(cè)系統(tǒng)的性能和應(yīng)用中的注意事項(xiàng)

　　在進(jìn)行國(guó)內(nèi)多中心研究過(guò)程中，研究者對(duì)所用的PIVKA-II檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行了性能評(píng)價(jià)。該檢測(cè)系統(tǒng)變異系數(shù)較?。ǜ咧械退紺V值均小于5.5%），檢測(cè)線(xiàn)性范圍較寬（0~30000mAU/mL），血清和EDTA、肝素抗凝的血漿樣本均可用于檢測(cè)。值得注意的是，可能由于抗凝劑的稀釋作用，枸櫞酸鈉抗凝的樣本不適用于PIVKA-II的檢測(cè)。黃疸、溶血、高脂血癥對(duì)于PIVKA-II檢測(cè)的影響不大。

　　由于使用抗血栓治療藥物（華法林等）和頭孢菌素類(lèi)藥物均可導(dǎo)致PIVKA-II的升高，因此在臨床實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意鑒別。血清和血漿樣本在室溫下可保存1天，2-8℃可保存7天，-20℃或更低溫度下可以保存5年。

　　PIVKA-II在國(guó)內(nèi)多中心研究的相關(guān)研究成果

　　中國(guó)健康人群PIVKA-II生物學(xué)參考區(qū)間研究

　　該研究一共納入了309份的健康人血清（其中北京大學(xué)第一醫(yī)院120例、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院112例、西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院77例），研究結(jié)果表明中國(guó)健康人群PIVKA-II的生物學(xué)參考區(qū)間為14.26-40.44mAU/mL。同時(shí)對(duì)比日本和歐洲PIVKA-II參考區(qū)間的數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)人群PIVKA-II的血清含量存在明顯的差異，因此有必要建立地區(qū)特異的生物學(xué)參考區(qū)間。研究還分析了PIVKA-II與年齡的關(guān)系，從散點(diǎn)分布圖可看出，PIVKA-II在不同年齡呈散在分布，兩者之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性（P=0.239）。

　　PIVKA-II在不同肝臟疾病中的分布情況研究

　　通過(guò)對(duì)比健康對(duì)照組、肝炎組、肝硬化組和HCC組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC組患者PIVKA-II水平明顯高于另外三組人群，表明PIVKA-II檢測(cè)有利于鑒別HCC與其他良性肝臟疾病。

　　PIVKA-II對(duì)HCC的診斷效能研究

　　研究納入113例HCC樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PIVKA-II和AFP雙陽(yáng)性的有61例（53.98%），PIVKA-II單陽(yáng)性的有18例（15.9%），AFP單陽(yáng)性的有15例（13.3%），PIVKA-II和AFP雙陰性?xún)H有19例（16.8%）。結(jié)果表明聯(lián)合PIVKA-II和AFP可以鑒別出83.2%的HCC人群，極大地提高了HCC診斷的靈敏度。

　　總結(jié)

　　PIVKA-II是一個(gè)較好的HCC輔助診斷標(biāo)志物，與AFP聯(lián)合對(duì)HCC的診療有較高的臨床價(jià)值，建議在HCC輔助診斷和治療后監(jiān)測(cè)過(guò)程中聯(lián)合應(yīng)用。同時(shí)在臨床應(yīng)用中需要注意鑒別華法林、頭孢菌素類(lèi)藥物引起的異常結(jié)果，臨床醫(yī)生可以通過(guò)病史的詢(xún)問(wèn)以及凝血功能等相關(guān)資料予以鑒別。由于不同免疫學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)會(huì)存在因檢測(cè)原理、檢測(cè)體系等不同而導(dǎo)致的檢測(cè)結(jié)果不具可比性的情況，建議患者在監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng)過(guò)程中選用同一PIVKA-II檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以利于結(jié)果的動(dòng)態(tài)評(píng)估。

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