在美國，57%的急性肝衰竭是由于應用不同種類的藥物引起的，其中由對乙酰氨基酚引起者占46%；在我國，DILI導致肝衰竭的患者比例逐漸增多。肝衰竭的病死率仍高，部分需要肝移植。早期診斷、早期救治有助于改善藥物性肝衰竭患者的臨床結局。目前尚不能實現(xiàn)DILI的早期預測，因此，迫切需要探索新的、有價值的預測DILI的指標和方法。

　　miRNA是否能作為DILI發(fā)生風險的預測

　　2017年6月6日，在美國馬里蘭州召開的第XVII屆藥物性肝病年會上，美國紐約Baptist醫(yī)院的HerbertL博士就小RNA（miRNAs）是否能成為早期預測DILI的生物學標志做了較深入的分析。

　　miRNAs是長度為22~25nt的小RNAs，以與Ago2或高密度脂蛋白（HDL）結合的形式存在，不易被RNA酶降解，具有非常廣泛的生物學功能，能調(diào)節(jié)多種基因和蛋白的表達，其最主要的作用是降解mRNAs。

　　急性肝損傷時，多種miRNAs水平升高，尤其是miR-122?，F(xiàn)已知編碼miR-122的基因位于第18對染色體。miR-122主要存在于肝臟，可調(diào)節(jié)肝中膽固醇和脂類代謝，降低膽固醇。

　　研究發(fā)現(xiàn)，對乙酰氨基酚過量的患者中，血中miR-122水平升高，且與ALT水平、INR水平密切相關。在DILI早期，即在ALT升高之前，就可以出現(xiàn)包括miR-122在內(nèi)的一些標志物的血漿濃度明顯升高。因此研究者認為，miR122等有可能作為預測對乙酰氨基酚引起的藥物性肝病的新的生物學標志。

　　但這些生物學標志對其他藥物引起的藥物性肝病以及其他類型的肝病是否也有同樣的價值？為進一步說明miRNAs對于DILI的預測意義，一項臨床試驗納入了27對應用或未應用對乙酰氨基酚、出現(xiàn)ALT升高超過3×正常值上限（ULN）的患者，檢測了1809種miRNAs。結果發(fā)現(xiàn)，75種miRNAs升高，46種下降。其中，miR-122水平最高，miR-855-5p、miR151-3p也有明顯升高，而miR-382-5p不升反降。

　　另外一項研究納入78例急性非對乙酰氨基酚引起的DILI患者和40例健康者（作為對照），發(fā)現(xiàn)有8/1733種miRNAs升高，3種下降，3種miRNAs基線水平高于發(fā)病后6個月時的水平，升高的miRNAs與ALT水平、肝病發(fā)作、肝病結局等不相關。其結果說明，急性DILI與正常對照組的miRNAs水平無明顯不同，患病過程中無明顯變化。

　　目前看來，在臨床上應用miRNAs預測DILI還不成熟，相關研究數(shù)據(jù)支持不夠，雖然miRNAs出現(xiàn)早，但半衰期短，檢測昂貴、費時，部分DILI患者的miR-122升高不明顯，miRNAs數(shù)值變異較大。因此，還需要依靠傳統(tǒng)的生化指標檢測來發(fā)現(xiàn)DILI并了解預后。

　　利用動物模型進行DILI預測研究的探索

　　特異質(zhì)性DILI（IDILI）的發(fā)病機制復雜，缺乏可用的動物模型。幾十年來，人們嘗試過幾十種藥物引起DILI的動物模型，均以失敗而告終，研究進展緩慢。目前，基于對患者臨床的判斷、HLA相關檢測、淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗和藥物相關抗體檢測，一般認為，IDILI的發(fā)病機制可能與免疫相關，另外也可能還存在其他機制，如線粒體毒性、膽鹽泵出（轉(zhuǎn)運）蛋白的抑制、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等。

　　加拿大多倫多大學藥物不良反應研究中心的主席JarkUetrecht博士認為，在IDILI患者持續(xù)用藥的過程中，免疫損傷出現(xiàn)后部分可自動恢復，這是免疫耐受和IDILI適應性的表現(xiàn)。那么，通過打破或阻斷免疫耐受能否制成動物模型呢？

　　已知激活的T、B淋巴細胞和巨噬細胞可以表達PD-1，并下調(diào)TCR信號，T細胞上表達的CTLA-4通過與抗原遞呈細胞CD80、CD60的結合，競爭性抑制CD8+細胞的功能，從而抑制炎癥反應。JarkUetrecht博士在PD-1-/-小鼠中證實，阿莫地喹聯(lián)合CTLA-4抗體，可導致肝臟損傷，其病理表現(xiàn)與人IDILI時的肝臟碎屑狀壞死相似，這是由于阿莫地喹可以增加PD-1-/-小鼠PD-1和CTLA-4+T淋巴細胞的數(shù)量，CLTA-4抗體可以增加細胞毒T細胞，CD8+T細胞的耗竭可以防止阿莫地喹導致的肝臟損傷。這個動物模型可以模擬INH、奈韋拉平等導致的肝臟損傷。另外，該模型中由于Tregs細胞增加，免疫耐受有部分代償。

　　這種模型可以部分用于預測引起IDILI的藥物，不過應注意其局限性，免疫抑制藥物可能會影響此類動物實驗結果的準確性。

　　美國FDA的陳博士報告了RO2原則法預測DILI的研究。DILI可以出現(xiàn)在從I期臨床試驗到上市后的所有階段，關注藥物本身的特性、人的特性以及人與藥物的相互作用，對于預測DILI有重要的意義，需要關注藥物的性質(zhì)、劑量、藥化、藥效學，人的基因、種族、性別、生育狀況、生活習慣、疾病伴隨狀況、腸道菌群以及人體的反應，綜合判斷出現(xiàn)DILI的可能性。

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