新研究解釋了為什么常見的細(xì)菌能產(chǎn)生嚴(yán)重的疾病

　　翻譯：莫延花審核：陳志錦

　　盡管我們不斷地盡量避免與周圍的人“共享”細(xì)菌，但即使兩個(gè)人感染了相同的細(xì)菌，所造成的疾病也可能會有很大的不同——對于一個(gè)人來說只是輕微的感染，而另一個(gè)則可能是危及生命的嚴(yán)重感染。

　　現(xiàn)在，洛克菲勒大學(xué)的新研究提供了對這些差異發(fā)生的解析。傳染病人類遺傳學(xué)圣吉爾斯實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人兼霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員——Jean-LaurentCasanova領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)了有兩個(gè)不同的條件：遺傳免疫缺陷和延遲獲得性免疫，二者結(jié)合可以產(chǎn)生危及生命的感染。

　　2月23日，卡薩諾瓦和他的團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》在線發(fā)表的研究中，專門研究了一個(gè)身體健康年輕女孩因常見菌引發(fā)的致命感染病例。我們大多數(shù)人身上定植著這種名為金黃色葡萄球菌的細(xì)菌，主要存在于我們的皮膚和鼻孔中。它可以導(dǎo)致輕微感染，通常稱為“葡萄球菌感染”，但在某些人中，會導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。

　　這位年輕女孩的病情很不可思議：她沒有任何已知的危險(xiǎn)因素會導(dǎo)致急性感染的發(fā)生，并且她的家人都沒有任何感染。因此，Casanova和他的團(tuán)隊(duì)只能通過調(diào)查可能導(dǎo)致更容易受到金黃色葡萄球菌影響的DNA突變，才能確定其疾病的根本原因。

　　很快，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能的罪魁禍?zhǔn)?mdash;—兩個(gè)被稱為TIRAP的基因中，其阿紅一個(gè)編碼字母被替換了，因而被特定的免疫細(xì)胞標(biāo)記為入侵細(xì)菌。

　　在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，TIRAP對細(xì)胞免疫系統(tǒng)防御入侵者的第一道防線來說至關(guān)重要。這些細(xì)胞在我們出生之前發(fā)育的細(xì)胞,往往存在于入侵者表面，充當(dāng)著內(nèi)置識別系統(tǒng)的角色。

　　Casanova說：“我們確信這是對葡萄球菌疾病嚴(yán)重程度的解釋，我們認(rèn)為我們確實(shí)已經(jīng)找到了。”

　　但事情變得更加復(fù)雜。為了驗(yàn)證他的假設(shè),Casanova決定分析病人其他家庭成員的DNA。他們沒有受到嚴(yán)重的葡萄球菌感染,所以他們應(yīng)該有正常的TIRAP基因。然而,他的發(fā)現(xiàn)卻相反,她的七名家庭成員均與她一樣，存在相同的基因突變。

　　研究人員現(xiàn)在有兩個(gè)問題，而不是只有一個(gè)：為什么這個(gè)孩子得了侵襲性疾病？為什么她的家人盡管均存在免疫妥協(xié)突變，但免疫系統(tǒng)表面上看起來仍然正常？

　　答案在于免疫防御的第二道防線，在出生時(shí)并沒有在我們的DNA編碼中。這些二級防御依賴于細(xì)胞對抗外來化合物時(shí)產(chǎn)生的抗體?？ㄋ_諾瓦解釋道：“這不是與生俱來的,而是我們接觸到新的病原體時(shí),獲得的永久性的抵抗力。”

　　研究人員還發(fā)現(xiàn),患者缺乏針對單個(gè)分子的抗體，被稱為LTA，但她所有家庭成員的LTA水平是正常的。LTA存在于葡萄球菌的細(xì)菌表面，通常能被兩道防線的免疫細(xì)胞所辯別。

　　針對LTA的抗體能夠恢復(fù)培養(yǎng)系統(tǒng)中患者免疫細(xì)胞的功能，研究人員將繼續(xù)使用該病的小鼠模型確認(rèn)他們的假設(shè)。

　　這個(gè)結(jié)果解析了為什么該患者出現(xiàn)了致命感染，但其家人卻沒有。Casanova解釋說：“她的病可能是由于兩種免疫系統(tǒng)的失敗造成的。對于她的家人來說，第二層防線彌補(bǔ)了第一道防線的遺傳缺陷。更廣泛的一點(diǎn)，這也解析了兩個(gè)人感染細(xì)菌相同，甚至有同樣的免疫DNA，也可能發(fā)展為完全不同的疾病。”

　　※原文：

　　NewResearchExplainsWhyaCommonBacteriumCanProduceSevereIllness

　　Asmuchaswetrytoavoidit,-weareconstantlysharinggermswiththosearoundus.Butevenwhentwopeoplehavethesameinfection,theresultingillnessescanbedramaticallydifferent--mildforoneperson,severeorevenlife-threateningfortheother.Now,newresearchfromRockefellerUniversityoffersinsightsintohowthesedifferencesarise.Jean-LaurentCasanova,headofSt.GilesLaboratoryofHumanGeneticsofInfectiousDiseasesandHowardHughesMedicalInstituteInvestigator,ledateamofresearcherstouncoverhowtwodifferentconditions--ageneticimmunodeficiencyanddelayedacquiredimmunity--cancombinetoproducealife-threateninginfection.

　　Intheresearch,publishedonlineonFebruary23inCell,Casanovaandhisteamfocusedonthecaseofanotherwisehealthyyounggirlwhodevelopedalife-threateninginfectionfromaverycommonstrainofbacterium.Mostofuscarrythismicrobe,knownasStaphylococcusaureus,onourskinandinournostrils.Itcancauseminorinfections(oftenreferredtoas"staphinfections"),butinsomepeople,itresultsinseveredisease.

　　Theyounggirl'sillnesswasmysterious:shehadnoknownriskfactorsthatwouldleadhertodeveloptheacuteformofthedisease,andnoneofherfamilymembershadcontractedit.SoCasanovaandhisteamsetouttodefinetheunderlyingcauseofherdiseasebysearchingherDNAformutationsthatmightmakehermoresusceptibletostaphdisease.

　　Theyquicklyidentifiedalikelyculprit--asinglelettersubstitutioninthetwocopiesofagenethatencodesforaproteinknownasTIRAP,usedbyspecificimmunecellstoflaginvadingbacteria.

　　Inlaboratoryexperiments,theresearchersfoundthatTIRAPiscriticalforcellsintheimmunesystem'sfirstlineofdefenseagainstinvaders.Thesearecellsthatdevelopbeforeweareborn,withbuilt-inrecognitionsystemsforahostofmoleculesthatarefrequentlypresentonthesurfaceofinvaders.

　　"Weweresurethiswastheexplanationfortheseverityofherstaphylococcaldisease,"saysCasanova."Wethoughtwehaditallfiguredout."

　　Butthingsturnedouttobemorecomplicated.Totesthishypothesis,CasanovadecidedtoanalyzetheDNAofothermembersofthepatient'sfamily.Theyhadn'tsufferedfromseverestaphinfections,sotheyshouldhavehadnormalTIRAPgenes.However,hefoundtheopposite--allsevenmembersofherfamilyhadthesamemutationastheyoungpatient.

　　Theresearchersnowhadtwoquestionsinsteadofjustone:Whydidthischildgettheinvasivedisease?Andwhyweretherestofherfamilyseeminglyimmune,eventhoughtheysharedherimmune-compromisingmutation?

　　TheanswerslieinasecondlineofimmunedefensethatisnotencodedwithinourDNAatbirth.Thesesecondarydefensesaredependentoncellsthatgenerateantibodiesagainstforeigncompounds."Thisisnotsomethingwearebornwith,butinsteaditisresistancethatweacquireoverthecourseofourlifetimewhenweareexposedtonewpathogens,"Casanovaexplains.

　　Theresearchersfoundthatthepatientlackedantibodiesagainstasinglemolecule,knownasLTA,butthelevelswerenormalforallofherfamilymembers.LTAispresentonthesurfaceofstaphylococcalbacteria,andnormallyitisrecognizedbyimmunecellsinbothlinesofdefense.

　　TheantibodiesagainstLTAwereabletorestorethefunctionofthepatient'simmunecellsinculturesystems,andtheresearcherswentontoconfirmtheirhypothesisusingamousemodelofthedisease.

　　Theresultsexplainbothwhythepatientdevelopedlife-threateningdiseaseandwhyherfamilymembersdidn't."Herillnesslikelyresultedfromfailuresinbothlinesofimmunity.Inherfamily,thesecondlayerofdefensecompensatedforgeneticdefectsinthefirst,"explainsCasanova."Morebroadly,itoffersinsightintohowtwopeoplewiththesameinfection,andeventhesameDNA,canhaveverydifferentillnesses."