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山東大學藥學院發(fā)現新一代高效抗耐藥性 HIV- 1 抑制劑

2017-06-28 來源：淡藍公益  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯盟 美容護膚
摘要：艾滋?。ˋIDS）是當今世界嚴重威脅人類生命健康的傳染性疾病，其病原體為人免疫缺陷病毒（HIV），其中 HIV- 1 是致病的主要亞型。在 HIV- 1 的生命周期中，逆轉錄酶（reverse transcriptase，RT）攜帶病毒遺傳信息的單鏈 RNA 逆轉錄成雙鏈 DNA，是抗艾滋病藥物設計的關鍵靶標。

　　其中，RT抑制劑主要包括核苷類和非核苷類逆轉錄酶抑制劑，而HIV-1非核苷類抑制劑（non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs）具有活性高、選擇性強、毒性低等諸多優(yōu)點，是目前治療艾滋病高效抗逆轉錄病毒療法（俗稱“雞尾酒療法”）的重要組成部分。但由于HIV-1病毒的高變異性，第一代NNRTIs對大量的耐藥株不敏感，包括L100A、Y181C和Y181C+K103N（臨床最嚴重的耐藥株之一）等。第二代NNRTIs對多種耐藥株具有很高的抑制活性，但較低的水溶性和較差的透膜性導致其生物利用度低、口服劑量加大，從而引起毒副作用和交叉耐藥等問題。另外，隨著依曲韋林（ETV）及利匹韋林（RPV）臨床的常規(guī)化應用，一些耐變異毒株也隨之出現，顯著地降低了ETV及RPV的臨床療效。因此，通過合理的結構修飾得到高效、廣譜抗耐藥以及具有良好藥代動力學性質的NNRTIs是當前抗艾滋病藥物研究的重要領域之一。

　　以最新一代抗艾滋病藥物依曲韋林為先導化合物，山東大學藥學院藥物化學研究所的劉新泳教授課題組與比利時Leuven大學醫(yī)學院微生物與免疫學研究所合作，發(fā)現了一類對HIV-1野生株及多數臨床常見突變株均優(yōu)于上市藥物依曲韋林的噻吩并嘧啶類化合物，但美中不足的是，代表性化合物K-5a2對臨床最常見的單突變株K103N以及雙突變株Y181C+K103N的活性仍有待改善。為進一步提高對這兩種臨床最常見突變株的活性，該團隊以K-5a2為先導化合物，根據靶標三維空間的適配性要求，特別是蛋白溶劑界面柔性區(qū)域的結構特征，綜合運用基于靶標結構的合理藥物設計及抗耐藥性藥物設計策略（形成主鏈氫鍵、精準靶向保守型氨基酸等），依次對其右翼、中心雜環(huán)和左翼進行了系統(tǒng)的結構修飾（圖1），以探討未知的化學空間，并完善該類抑制劑的構效關系；采用多樣性導向的結構修飾，可克服柔性靶標與配體精準結合模式的不可預知性；設計合成了多系列噻吩并嘧啶類HIV-1NNRTIs并進行了細胞及靶點水平的生物活性測試以及早期成藥性評價，最終發(fā)現多個對HIV-1野生株及臨床常見的嚴重耐藥株均有納摩爾水平抑制活性的化合物。

　　化合物25a（DK5-1）具有抑制HIV-1野生株和多種臨床常見突變株的活性，較先導化合物K-5a2和依曲韋林均有大幅度提高。其中，抑制臨床最常見的突變株K103N的活性（EC50=0.908nM）是K-5a2的3倍；尤其是抑制臨床嚴重的雙突變株RES056（EC50=5.50nM）的活性是K-5a2的6倍、依曲韋林的3倍。對單突變株L100I、Y181C、Y188L和E138K，25a的EC50值均小于5.5nM，遠優(yōu)于上市藥物依曲韋林。初步的藥代動力學試驗顯示25a在大鼠體內達峰時間為1.7小時，半衰期為3.93小時，并顯示出良好的口服生物利用度（F=16.19%）。小鼠急性毒性試驗表明，其LD50>2000mg/kg，心臟毒性試驗結果顯示其抑制hERG鉀離子通道的作用較低。目前正在對25a進行后續(xù)的成藥性和臨床前評價。

　　另外，本文作者還通過分子模擬分析了該類化合物的作用模式及抗耐藥性機理。作者指出，除了DAPY類化合物經典的作用力之外，25a的右翼磺酰胺基團可與蛋白溶劑界面的Lys104和Val106的主鏈之間形成關鍵氫鍵作用，左翼新引入的氰基乙烯基基團指向由高度保守氨基酸Phe227和Trp229組成的狹長通道，并與之形成緊密的疏水作用，這也是25a能對多數耐藥株保持高效抑制活性的主要原因。該研究的一些啟示對其他易突變型或配體結合位點高度柔性靶標的藥物設計具有普遍的參考價值（圖1）。

　　上述研究內容已在線發(fā)表于美國化學會藥物化學領域權威期刊JournalofMedicinalChemistry上，第一作者為山東大學藥學院的康東偉博士，山東大學藥學院的劉新泳教授、展鵬副教授及比利時魯汶大學的ChristophePannecouque教授為本論文的共同通訊作者?；衔锏乃幋鷦恿W實驗由山東大學第二附屬醫(yī)院的方增軍協助完成。目前，該成果已申請中國發(fā)明專利與國際專利，有多家制藥公司對該類抗艾滋病候選藥物表現出濃厚的開發(fā)興趣。

　　該研究工作得到了多項科技部、國家自然科學基金委國際合作重點項目及面上項目以及山東省重點研發(fā)計劃（重大關鍵技術）等項目的資助。

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