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慢性丙型肝炎DAAs治療的臨床爭議和未來研究方向

摘要:在《中國肝病青年醫(yī)師講壇》第一期第3講中,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科主治醫(yī)師曾慶磊博士介紹了“慢性丙型肝炎DAAs治療的臨床爭議和未來研究方向”,他從HCV能被根治的理論基礎(chǔ)及DAAs命名規(guī)律、DAAs是否導(dǎo)致SVR后HCC的發(fā)生率增加、DAAs治療是否能促進(jìn)HBV再激化、HCV能否在2030年被徹底消滅,以及DAAs時(shí)代的未來研究方向這五個(gè)方面進(jìn)行闡述,詳見下文。

  丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球性公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān),2006年的全國流調(diào)顯示中國普通人群丙型肝炎抗體流行率為0.43%,國內(nèi)著名專家如王福生院士、賈繼東教授、魏來教授均在他們的文章中提到中國目前的丙型肝炎流行率可能會(huì)高于0.43%。

  2011年前的20多年里,全球范圍內(nèi)丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是(長效)干擾素聯(lián)合利巴韋林;療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR24)。2010年研究發(fā)現(xiàn)99.1%抗HCV治療后獲得SVR24的患者等同于治愈;隨后發(fā)現(xiàn)SVR12與SVR24具有一致性,所以SVR12成為了療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

  一、DAAs是否導(dǎo)致SVR后HCC的發(fā)生率增加?

  2013年底之后,美國先后上市了三類針對(duì)HCV的直接抗病毒藥物(DAAs),分別是NS3/4A蛋白酶抑制劑(-previr)、NS5A抑制劑(-asvir)以及NS5B聚合酶抑制劑(-buvir);不同類別藥物的組合能使患者的SVR率提高至90%以上。這些研究成果令全球振奮之余,有研究提示應(yīng)用DAAs治療過程中以及獲得SVR后,患者的肝癌(HCC)的新發(fā)和復(fù)發(fā)概率顯著增高,且在誘發(fā)HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。這無疑是給具有繁榮前景的DAAs一個(gè)“警告處分”。

  2016年,Reig等報(bào)道DAAs治療患者HCC復(fù)發(fā)率高達(dá)27.6%。Kozbial等隨后報(bào)道應(yīng)用DAAs治療獲得SVR后的HCC發(fā)生率為5.2%。但是,全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了很多質(zhì)疑的聲音和數(shù)據(jù)。同年,我們研究發(fā)現(xiàn)干擾素時(shí)代SVR后HCC的總體發(fā)生率為1.2%,且并未發(fā)現(xiàn)DAAs顯著增加HCC的發(fā)生率。

  此外,我們認(rèn)為應(yīng)該辯證地看待高HCC發(fā)生率的問題。首先,DAAs和干擾素的適應(yīng)人群譜顯著不同,DAAs將治療適應(yīng)人群擴(kuò)展至近乎覆蓋所有的慢性丙型肝炎患者。以前不能接受干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的終末期慢性丙型肝炎患者等,比如失代償期肝硬化、HCC術(shù)后、高齡患者均可接受DAAs治療,這些人群無疑會(huì)有相對(duì)較高的HCC復(fù)發(fā)率或發(fā)病率。

  其次,DAAs和IFNα的藥物成分和療程顯著不同。有研究指出DAAs可降低肝內(nèi)天然免疫應(yīng)答進(jìn)而降低免疫監(jiān)視功能,這些絕大多數(shù)是基于12~24周DAAs治療的結(jié)果;未來DAAs有望縮短至3周左右的療程,而藥物的有關(guān)不良效應(yīng)與用藥療程有一定關(guān)系,僅用3周DAAs是否會(huì)降低肝內(nèi)天然免疫應(yīng)答進(jìn)而降低免疫監(jiān)視功能促進(jìn)HCC發(fā)生尚未可知。

  最后,基于上述兩點(diǎn)不同,“頭對(duì)頭”研究較難開展。兩類藥物在適應(yīng)證、成分、療程方面有顯著不同,且DAAs可及性提高后有意愿用干擾素治療的患者會(huì)更少。

  2017年EASL年會(huì)上有大量關(guān)于DAAs與HCC的關(guān)系的報(bào)道,大都提示DAAs并沒有增加HCC的發(fā)生率;特別值得關(guān)注的是來自解放軍302醫(yī)院紀(jì)冬教授等的大樣本研究,亦認(rèn)為與干擾素方案相比,DAAs并沒有增加HCC的發(fā)生率。所以,目前國際上針對(duì)該爭議的答案傾向于否定。

  二、DAAs治療是否能促進(jìn)HBV再活化?

  2016年,廖家杰教授等發(fā)現(xiàn)DAAs治療HBV與HCV重疊感染的患者中,有30%(3/10)的患者發(fā)生了HBV再激活,再激活的3例患者中有1例發(fā)生肝衰竭。該研究是促成美國FDA對(duì)DAAs治療HBV與HCV重疊感染患者發(fā)出黑框警告HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)。

  近一年來,國際上有多個(gè)觀察性研究均發(fā)現(xiàn)了HBV再激活的病例,所以我們應(yīng)予以高度重視,做好丙型肝炎治療中HBV相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)甚至是抗HBV治療。需要指出的是,現(xiàn)有的研究提示HBsAg陽性者發(fā)生再激活的概率遠(yuǎn)大于單純HBcAb陽性者。此外,我們認(rèn)為HBVDNA低水平者相比免疫耐受期HBVDNA高水平者發(fā)生HBV再激活的概率更高,因?yàn)楹笳逪BVDNA升高的空間和潛力已經(jīng)有限。

  三、HCV能否在2030年被徹底消滅?

  未來DAAs治療丙型肝炎一定是朝著療程更短、效果更佳、副作用更少、費(fèi)用更低的方向發(fā)展。我們認(rèn)為2016年廖家杰教授等發(fā)表在《柳葉刀》子刊上的3周治愈丙型肝炎方案(應(yīng)答指導(dǎo)的治療)開拓了一片新的研究領(lǐng)域,在降低患者治療費(fèi)用、提高依從性、減少副作用等方面意義極為重大。

  但是我們對(duì)短期內(nèi)(比如2030年)全球范圍內(nèi)能否徹底消滅HCV持保守態(tài)度,因?yàn)樘匦庪m然可以極大程度降低丙型肝炎患者的存量,但是對(duì)于徹底消滅某種傳染病,預(yù)防性疫苗起到更為核心的作用。比如梅毒和丙型肝炎共享很多傳播途徑,均可治愈;梅毒的治愈費(fèi)用在100元以內(nèi),療程2~3周,但幾十年過去了,梅毒依然廣泛存在,這是一個(gè)值得思考的問題。

  四、DAAs時(shí)代的未來研究方向

  未來,我們認(rèn)為國內(nèi)外DAAs治療丙型肝炎領(lǐng)域的研究重點(diǎn)將會(huì)在以下幾個(gè)方面:①DAAs治療獲得SVR后的遠(yuǎn)期預(yù)后(包括疾病是否繼續(xù)進(jìn)展、HCC發(fā)生率等);②DAAs能否引發(fā)HBV和HCV共感染患者HBV再激活的大樣本、前瞻性研究;③難治性丙型肝炎(包括DAAs經(jīng)治失敗等)患者的再治療方案;④怎么降低DAAs治療成本、提高可及性(衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、應(yīng)答指導(dǎo)的治療等);⑤預(yù)防性疫苗的研發(fā);⑥D(zhuǎn)AAs時(shí)代中國丙型肝炎的臨床流行病學(xué);⑦中國新上市DAAs的各種臨床試驗(yàn)。

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