宿主導(dǎo)向治療開啟TBM治療新時代

　　以改善死亡率和遠(yuǎn)期致殘率為出發(fā)點(diǎn)，TBM領(lǐng)域已逐漸認(rèn)識到控制顱內(nèi)免疫炎癥水平的的重要性。雖然糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前已在TBM領(lǐng)域形成共識，但探索更新的、靶向性的、更加安全有效的炎癥控制藥物仍有極大發(fā)展空間，是目前宿主導(dǎo)向治療的核心內(nèi)容。

　　各種新的藥物、老藥新用的藥物被發(fā)現(xiàn)可能通過作用于不同位點(diǎn)，成為結(jié)核宿主導(dǎo)向治療的靶向藥物。其中阿司匹林和沙利度胺大放異彩，牛津大學(xué)的GuyThwaites介紹了其團(tuán)隊(duì)使用阿司匹林作為TBM輔助治療的RCT研究結(jié)果，斯坦陵布什大學(xué)的JohanSchoeman分享了使用沙利度胺治療兒童TBM的經(jīng)驗(yàn)。

　　AurumInstitute的RobertWallis總結(jié)了開放宿主導(dǎo)向治療的思路：①加強(qiáng)巨噬細(xì)胞作用機(jī)制；②減少宿主免疫炎癥反應(yīng)。前者包括了自噬誘導(dǎo)劑和抗菌肽、伊馬替尼、二甲雙胍、mTOR抑制劑、大劑量免疫球蛋白、N乙酰半胱氨酸、維生素D等；后者包括TNF抑制劑（如阿達(dá)木單抗）、CC-10050（PDE4抑制劑）、多西環(huán)素（MMP抑制劑）、激素等。

　　隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床研究的交叉合作，期望可以發(fā)現(xiàn)更多適合結(jié)核治療的候選分子治療，并應(yīng)用于臨床。

　　病原導(dǎo)向治療嘗試?yán)芜虬肥軣嶙h

　　綜合抗結(jié)核藥物的血腦屏障通透性以及殺菌活性，TBM的抗結(jié)核方案過去已在嘗試增加利福平劑量以及聯(lián)合喹諾酮藥物。本次會議上該領(lǐng)域的進(jìn)展并不多，基于利奈唑胺良好的血腦屏障通透性以及抗結(jié)核活性，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科TBM研究團(tuán)隊(duì)分享了在重癥TBM患者中加用利奈唑胺能降低短期死亡率、加快意識障礙的恢復(fù)速度、同時明顯改善腦脊液的常規(guī)生化指標(biāo)的研究進(jìn)展，為TBM病原導(dǎo)向治療提供了新的思路。

　　與會專家在對該方案的劑量用法、不良反應(yīng)等細(xì)節(jié)問題進(jìn)行熱議的同時，也引發(fā)了關(guān)于如何探究更有效的抗結(jié)核方案的熱烈討論，在這一問題未來的探索中，基于PK/PD數(shù)據(jù)進(jìn)行部分抗結(jié)核藥物劑量的優(yōu)化或聯(lián)合新的抗結(jié)核藥物，并充分考慮藥物相互作用對藥物濃度的影響，成為與會專家的共識。

　　XpertMTB/RIF進(jìn)一步發(fā)展助力TBM快速確診

　　由于結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)的陽性率低，TBM的快速確診一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。目前TBM診斷領(lǐng)域的探索集中在如何快速診斷TBM、如何快速獲取TBM的耐藥信息、二代測序診斷TBM的價值，以及探索全新的TBM診斷標(biāo)志物等關(guān)鍵問題。目前結(jié)核診斷領(lǐng)域大熱的XpertMTB/RIF也在TBM診斷領(lǐng)域不斷優(yōu)化。

　　明尼蘇達(dá)大學(xué)的DavidBoulware探索了新一代的XpertMTB/RIF（XpertMTB/RIFUltra）用于結(jié)核性腦膜炎的診斷，相比XpertMTB/RIF檢測的最低菌量從100CFU/ml提高到了約10CFU/ml，可堪媲美培養(yǎng)的敏感度，但檢測時間卻大大縮短。在確診的TBM患者中，診斷的敏感性可高達(dá)70%。開普敦大學(xué)的UrsulaRohlwink結(jié)合影像特征和分子標(biāo)志物提出了診斷評估思路。腦脊液中提示神經(jīng)元損傷的分子標(biāo)志物S100B、NSE、GFAP可以提示神經(jīng)元損傷程度，并預(yù)測患者死亡；而多種炎癥因子（如TNF-α、MIP-1α、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1）的不同的組合可能與影像學(xué)表現(xiàn)相關(guān)。

　　中國角色與機(jī)會

　　過去數(shù)十年，越南、印度尼西亞、南非建立的TBM臨床研究隊(duì)列中誕生了TBM領(lǐng)域一些里程碑式的突破，如TBM中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，嘗試高劑量利福平與加用喹諾酮等。從本次NIH工作會議關(guān)于應(yīng)用利奈唑胺的熱議情況來看，中國在全球TBM領(lǐng)域的治療經(jīng)驗(yàn)和研究聲音越來越受到重視。未來以豐富的TBM病例資源為基礎(chǔ)，來自中國的研究數(shù)據(jù)非常有潛力在未來TBM研究的多個領(lǐng)域發(fā)出聲音。

　　但也需要注意到，國內(nèi)病原學(xué)確診的TBM比例仍低，很多臨床數(shù)據(jù)未能規(guī)范化，且長期隨訪數(shù)據(jù)缺失，對TBM并發(fā)癥/急癥的意識還不到位，因此應(yīng)加強(qiáng)TBM臨床實(shí)踐處置能力和管理水平，加強(qiáng)感染科、影像科、檢驗(yàn)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科的多學(xué)科協(xié)調(diào)合作，在此基礎(chǔ)上，爭取與國際接軌，建立高質(zhì)量的臨床研究隊(duì)列，在未來TBM領(lǐng)域發(fā)出強(qiáng)有力的「中國聲音」。