HBV母嬰傳播的危害

　　母嬰傳播是包括我國(guó)在內(nèi)的HBV高流行區(qū)主要的HBV感染途徑［1］,1992年的全國(guó)性調(diào)查顯示，我國(guó)1-59歲人群的HBsAg（hepatitisBsurfaceantigen，乙肝表面抗原）陽(yáng)性率為9.75%，而其中5歲以內(nèi)兒童的陽(yáng)性率為9.67%，已經(jīng)達(dá)到了一般人群的水平，說(shuō)明在當(dāng)時(shí)我國(guó)的HBV感染絕大多數(shù)來(lái)自于母嬰傳播和兒童早期感染［2,3］。隨著免疫預(yù)防措施的大力推廣，2006年再次的全國(guó)性調(diào)查顯示，1-59歲人群的HBsAg陽(yáng)性率降至7.18%，其中5歲以內(nèi)兒童僅為0.96%，比1992年降低90%，意味著我國(guó)的HBV母嬰傳播問(wèn)題得到了大幅度的改善。但是，與英美等國(guó)兒童極低的HBsAg陽(yáng)性率（<0.5%）相比較［4,5］，則不難看出，母嬰傳播仍然是我國(guó)HBV感染的重要途徑。要接近英美等國(guó)水平甚至達(dá)到徹底消滅乙肝的終極目的，阻斷HBV母嬰傳播仍然是我國(guó)乙肝預(yù)防工作要重點(diǎn)努力的方向之一。

　　經(jīng)母嬰傳播途徑感染HBV意味著感染極可能進(jìn)入慢性化。有報(bào)道稱，出生1年內(nèi)感染HBV，90%將發(fā)展為慢性感染；1-6歲感染HBV，慢性化概率降為30%-50%；而6歲以后及成人感染HBV，則極少發(fā)生慢性化，概率僅為5%-10%［6,7］。一般認(rèn)為，胎兒期接觸到來(lái)自母體的HBV抗原物質(zhì)導(dǎo)致了對(duì)HBV的免疫耐受，從而使HBV感染持續(xù)存在［8］。一旦感染呈現(xiàn)慢性化過(guò)程，完全清除HBV將變得十分困難?；顒?dòng)性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）均在HBV慢性感染的基礎(chǔ)上發(fā)生［9］。由于肝硬化和HCC多出現(xiàn)于HBV感染十年或數(shù)十年后，經(jīng)母嬰傳播感染者更容易在青壯年時(shí)期罹患嚴(yán)重的并發(fā)癥［10-13］。不時(shí)地，在HBV高流行地區(qū)見(jiàn)到二三十歲的乙肝后肝硬化失代償期患者或HCC患者；而在HBV低流行區(qū)，這種情況一般見(jiàn)于罕見(jiàn)的遺傳性疾?。?4］。另外，經(jīng)母嬰傳播感染HBV者存在一定程度的免疫耐受，其治療應(yīng)答不如非母嬰傳播者［15］。因此，在HBV高流行區(qū)，HBV母嬰傳播給受累個(gè)人和家庭及整個(gè)社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

　　HBV母嬰傳播機(jī)制

　　HBV母嬰傳播分為以下三種情況：產(chǎn)前傳播、產(chǎn)時(shí)傳播和產(chǎn)后傳播。

　　1）產(chǎn)前傳播

　　即宮內(nèi)傳播，我國(guó)學(xué)者報(bào)道的發(fā)生率在HBsAg陽(yáng)性孕婦為3.7%-9.9%，在HBsAg和HBeAg（hepatitisBeantigen，乙肝e抗原）雙陽(yáng)性孕婦為9.8%-17.4［16］。常規(guī)的新生兒主-被動(dòng)免疫并不能阻斷宮內(nèi)傳播的發(fā)生。宮內(nèi)傳播的機(jī)制尚不完全明了，常見(jiàn)的學(xué)說(shuō)有以下幾種。

　?。?）HBV感染胎盤(pán)細(xì)胞

　　母體血液和胎兒血液之間隔有胎盤(pán)屏障。它由絨毛內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮及其基膜、滋養(yǎng)層細(xì)胞及其基膜和少量結(jié)締組織構(gòu)成，在保證胎兒血液和母體血液物質(zhì)交換的同時(shí)，也阻隔了某些大分子物質(zhì)、血細(xì)胞、細(xì)菌和一些有害物質(zhì)［20］。HBV體積較大，一般情況下不能直接透過(guò)胎盤(pán)屏障。但是，學(xué)者認(rèn)為母體血液的HBV有可能先感染胎盤(pán)細(xì)胞，然后由胎盤(pán)細(xì)胞分泌病毒顆粒進(jìn)入胎兒血液。支持該學(xué)說(shuō)的主要依據(jù)是在胎盤(pán)組織中檢測(cè)到了HBV抗原物質(zhì)［21-26］，而且其含量按照從母體面到胎兒面的順序（蛻膜細(xì)胞>滋養(yǎng)細(xì)胞>絨毛間質(zhì)細(xì)胞>絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞）逐漸降低［27］；絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是最靠近胎兒面的細(xì)胞，它感染HBV與否與宮內(nèi)感染具有強(qiáng)烈的相關(guān)性，相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR）為18.5［28］。同時(shí)，體外研究證明HBV可以感染滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種人體細(xì)胞，在其中進(jìn)行DNA復(fù)制并產(chǎn)生病毒顆粒［29］。閆永平等研究了HBsAg陽(yáng)性孕婦流產(chǎn)或引產(chǎn)的胎盤(pán)，發(fā)現(xiàn)從孕早期到足月，胎盤(pán)組織的HBV感染率逐漸升高（孕早期為4.2%，孕晚期為44.6%）［30］，提示HBV更容易在孕晚期經(jīng)此途徑傳播。

　?。?）胎盤(pán)滲漏

　　該學(xué)說(shuō)認(rèn)為妊娠期子宮收縮和胎盤(pán)屏障破壞（例如先兆早產(chǎn)、先兆流產(chǎn)）可能使母體血液混入胎兒血液，從而發(fā)生宮內(nèi)傳播［31］。

　?。?）生殖細(xì)胞傳播

　　此學(xué)說(shuō)認(rèn)為在受精卵形成之前精細(xì)胞或卵細(xì)胞已經(jīng)感染了HBV。支持HBV感染來(lái)自父親生殖細(xì)胞的主要證據(jù)是，大量研究曾在HBV感染男性的精子和各級(jí)精原細(xì)胞里面檢測(cè)到HBV-DNA。如果夫妻雙方僅丈夫感染HBV且子女也感染HBV的話，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)子女與父親的HBV基因序列具有98%-100%的一致性［26］。關(guān)于HBV有可能來(lái)自母親生殖細(xì)胞的說(shuō)法，學(xué)者們?cè)贖BV感染婦女的卵泡液中檢測(cè)到HBsAg［25］，還在一例死于重癥肝炎的婦女的卵巢中發(fā)現(xiàn)卵細(xì)胞胞漿和間質(zhì)細(xì)胞里有HBV-DNA［26］，這說(shuō)明存在HBV通過(guò)感染卵細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)母嬰傳播的潛在可能。

　?。?）外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralbloodmonouclearcell，PBMC）傳播學(xué)說(shuō)

　　1996年，有學(xué)者在母體外周血中檢測(cè)到胎兒的有核細(xì)胞，又在臍帶血中檢測(cè)到母體的有核細(xì)胞，提出了“母體-胎兒細(xì)胞雙向偷渡”學(xué)說(shuō)（two-waycelltraffic），暗示病原體可能通過(guò)母體外周血有核細(xì)胞進(jìn)入胎兒血液循環(huán)［33］。后來(lái)，HBV感染PBMC、在其中復(fù)制并釋放病毒顆粒得到證實(shí)［34，35］。因此，HBV借助母體PBMC“偷渡”進(jìn)入胎兒體內(nèi)可能為HBV母嬰傳播的途徑之一。Bai和Xu等人試圖從兩方面證明以上學(xué)說(shuō)。Bai等人用免疫組化方法觀察到HBV感染母親的胎盤(pán)絨毛間質(zhì)中存在含有HBV的PBMC［36］。Xu等人發(fā)現(xiàn)若在新生兒血中檢測(cè)的母體PBMC，則他們中大多數(shù)感染HBV；若未能檢測(cè)的母體PBMC，則他們中僅少數(shù)人感染HBV［37］。

　?。?）宮內(nèi)感染的其他影響因素

　　還有一些學(xué)說(shuō)，如HBV通過(guò)陰道分泌物逆行宮內(nèi)感染［26］，然尚需進(jìn)一步的證據(jù)支持。羊水穿刺檢查是否增加HBV宮內(nèi)傳播，目前仍村爭(zhēng)議，部分研究者發(fā)現(xiàn)給HBV感染孕婦施以羊膜穿刺術(shù)也存在HBV傳播的可能[32,33]。但也有其他研究顯示若母親e抗原陰性，羊膜穿刺并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[40,41]。

　　2）產(chǎn)時(shí)傳播

　　產(chǎn)時(shí)傳播被認(rèn)為是母嬰傳播的重要途徑之一。產(chǎn)時(shí)傳播的原因是胎兒在分娩過(guò)程中暴露于含有HBV的血液、羊水或?qū)m頸陰道分泌物。

　　產(chǎn)時(shí)傳播發(fā)生的可能途徑有：

　?。?）分娩過(guò)程中子宮收縮或胎盤(pán)剝離使絨毛毛細(xì)血管破裂；

　?。?）因胎頭吸引或產(chǎn)鉗助產(chǎn)等操作損傷胎兒皮膚；

　?。?）胎兒在通過(guò)產(chǎn)道時(shí)吞入母體血液、羊水或?qū)m頸陰道分泌物［38］；

　?。?）斷離臍帶時(shí)受污染。分娩方式的選擇對(duì)HBV母嬰傳播的影響一直存在爭(zhēng)議。理論上講，經(jīng)產(chǎn)道分娩增加了胎兒暴露于母親血液、羊水或?qū)m頸陰道分泌物的機(jī)會(huì)，剖宮產(chǎn)可能會(huì)減少嬰兒接觸HBV的機(jī)會(huì)，剖宮產(chǎn)可能會(huì)減少嬰兒接觸HBV的機(jī)會(huì)，但部分研究提示剖宮產(chǎn)分娩方式并不能降低HBV阻斷失敗率或?qū)m內(nèi)感染率[17,18,19]，而目前的母嬰阻斷措施可成功阻斷產(chǎn)時(shí)感染，因此目前相關(guān)指南仍推薦根據(jù)產(chǎn)科情況決定分娩方式［30］。一般來(lái)說(shuō)，出生后給予主-被動(dòng)免疫措施多可避免產(chǎn)時(shí)傳播的發(fā)生。

　　3）產(chǎn)后傳播

　　產(chǎn)后傳播主要通過(guò)母乳和生活密切接觸感染HBV。在新生兒主-被動(dòng)免疫措施應(yīng)用之前，母乳喂養(yǎng)被認(rèn)為是母嬰傳播的重要途徑之一。然而，采用新生兒主-被動(dòng)免疫措施后，并未觀察到母乳喂養(yǎng)和HBV感染之間的相關(guān)性［39］。以往認(rèn)為生活密切接觸也是嬰兒感染HBV的重要途徑之一，但隨著免疫預(yù)防措施的普及，通過(guò)這種方式傳播的可能性也越來(lái)越小。