單用或聯(lián)合使用干擾素、核苷類似物，能夠幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實現(xiàn)大三陽向小三陽的轉(zhuǎn)化，最后安全停藥。

　　目錄

　　⊙核苷（酸）類似物治乙肝安全停藥是難題

　　⊙把握時間轉(zhuǎn)換干擾素治療

　　⊙轉(zhuǎn)換長效干擾素有望安全停藥

　　Q1:不少慢乙肝患者在使用核苷類物治療，他們會問：一直吃核苷類藥物，能達到什么效果？

　　核苷類似物治療對于慢性乙型肝炎是非常重要的，它是一類直接抗病毒藥物，能有效抑制病毒復制，可以達到體內(nèi)檢測不到病毒的水平。

　　幾十年前在治療慢性乙肝的過程中，因為沒有充分、有效的抗病毒治療，很多病人幾乎每年都要住院幾次，其體內(nèi)的乙肝病毒經(jīng)?；顒印＿@也導致患者病情不斷向肝硬化發(fā)展。基本上，經(jīng)過十年到三十年，多數(shù)乙肝患者會進展到肝硬化晚期，有大量腹水、消化道出血等，更嚴重的是發(fā)生肝癌。隨著核苷（酸）類似物的上市，在阻止慢性乙肝的疾病進程方面，發(fā)揮了非常大的作用。但這類藥物有一個問題，即停藥后復發(fā)率非常高。

　　這里涉及幾種情況。一種是治療前為e抗原陽性，即大三陽的慢乙肝患者，經(jīng)過核苷類似物治療，病毒呈陰性，并實現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，即e抗原消失、e抗體出來。我們稱之轉(zhuǎn)換為小三陽。再用核苷類似物治療一到兩年，很多病人可以停藥。但停藥后不復發(fā)，或停藥后五年繼續(xù)保持穩(wěn)定的幾率不到50%。

　　另外一種患者是沒有實現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，就自己停藥了。這類患者一般都會復發(fā)。

　　第三種情況，即治療前是小三陽的病人，其e抗原是陰性的，但病毒載量比較高，免疫功能相對來講較低。通過抗病毒治療，能抑制病毒復制，穩(wěn)定病情。但停藥以后，大部分病人也會復發(fā)。且單用核苷類似物，連續(xù)治療幾年，能實現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)陰、達到停藥標準的，幾率<30%。

　　所謂復發(fā)，就是病毒失去抑制，出現(xiàn)大量復制。達到一定量時，會帶來非常嚴重的后果。這種復發(fā)經(jīng)常表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎。此時患者很可能有生命危險。那也就意味著，用核苷類似物，乙肝患者可能要長期用藥，若是不能達到停藥標準，有些人甚至要終生用藥?，F(xiàn)在關于核苷類似物的安全性數(shù)據(jù)只有十幾年。終生用藥可能隱藏著一些不可預知的不良反應。且經(jīng)濟負擔比較重。

　　因此，我們追求在治療過程中除了抗病毒，還能實現(xiàn)停藥后不復發(fā)。這是一個全球性的難題。最近幾年，國際上有一些進展，通過其他一些方法，以實現(xiàn)停藥后不復發(fā)。第一個是把病毒清除掉，第二種是誘發(fā)免疫系統(tǒng)、控制住病毒，我們稱之為免疫控制。

　　與此同時，一些新藥進入研發(fā)階段，有些老藥有了新的應用經(jīng)驗，或是以核苷類似物長期治療為基礎聯(lián)合其他治療。

　　Q2：一般使用核苷類似物的療程有多長？

　　全球有一個共識，單一使用核苷類似物、沒有用免疫調(diào)節(jié)劑的患者，若是大三陽，一定要吃到e抗原轉(zhuǎn)陰，即轉(zhuǎn)換成小三陽。這個過程至少要一年以上。然后再繼續(xù)服藥至少一年，最好是一年半到兩年，然后可以停藥。

　　對于小三陽的病人，病毒活躍，那治療要求就比較高，需要達到表面抗原轉(zhuǎn)陰，才能停藥。如果表面抗原不轉(zhuǎn)陰即停藥，那復發(fā)的幾率非常高。這部分病人的用藥療程比大三陽者，就會更長。

　　這是我們臨床面臨的非常大的挑戰(zhàn)。很多病人堅持不了如此久地用藥。

　　Q3:如果患者無法堅持長期用藥，又希望穩(wěn)定病情，怎么辦？

　　傳統(tǒng)的核苷類似物只能抑制病毒復制，但沒有根除病毒根除的能力?，F(xiàn)在有些研發(fā)中的藥物，有助于根除病毒，但這些藥物還沒有上市。

　　目前全世界臨床應用經(jīng)驗比較豐富的，是使用干擾素這類藥物。

　　單用或干擾素、核苷類似物的聯(lián)合使用，能幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實現(xiàn)大三陽向小三陽的轉(zhuǎn)化，最后安全停藥。

　　Q4：所有的乙肝患者都適合干擾素和核苷類似物聯(lián)合使用嗎？

　　國際上做過這方面的研究，發(fā)現(xiàn)不是所有的病人都適合聯(lián)合治療。

　　最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，那些口服核苷類似物治療時間已經(jīng)比較長、免疫功能得到一定恢復的患者，e抗原水平或表面抗原水平相對較低的時候，再采取聯(lián)合治療，效果較好。

　　如果把所有病人拉過來聯(lián)合治療，成功率并不高，浪費錢，而且不良反應比較大。因此，必須要進行篩選。

　　Q5：什么樣的人適合干擾素聯(lián)合核苷類似物治療？

　　有兩種類型。第一種類型稱之為“初治病人”，即以前沒治療過，經(jīng)過此次治療可以達到比較好的效果。這些人具備以下特征：年紀相對比較輕，病毒HBVDNA載量比較低，表面抗原和e抗原水平都比較低，治療開始時轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值很高，甚至可以達到正常值的5-10倍。這類患者可以取得比較好的效果。

　　但大部分病人在治療時，轉(zhuǎn)氨酶的活動度沒這么高，那開始用干擾素的時機，就要進行挑選。挑選的標準是，經(jīng)過抗病毒治療以后，患者的免疫功能有所恢復。是否恢復，要看兩個指標。一個是e抗原水平，第二個看表面抗原。

　　通過長期口服抗病毒治療，患者的e抗原降到低水平，甚至接近測不出來；表面抗原也可以定量檢查，最好在1500IU/ml以下。

　　符合上述兩個指標的患者，若進行以核苷類似物為基礎的干擾素聯(lián)合治療，能進一步提高大三陽轉(zhuǎn)成小三陽的幾率，轉(zhuǎn)陰率能達到50%-60%。且80%以上的病人停藥后，能保持穩(wěn)定狀態(tài)。

　　去年在歐洲肝病學年會上就中國的一些研究成果做了做大會發(fā)言，介紹了針對這類病人的臨床研究。其中說到，當患者的表面抗原和e抗原通過長期口服抗病毒治療已經(jīng)降得非常低，這時聯(lián)合治療可以大幅度提高e抗原轉(zhuǎn)換率。再用核苷類似物治療半年到一年，可達到停藥標準。如果不采取這種聯(lián)合治療，單獨服用核苷類似物，可能五年、十年才能轉(zhuǎn)陰。

　　Q6：聯(lián)合治療，有多少患者能實現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰？

　　表面抗原轉(zhuǎn)陰是所有醫(yī)生和患者共同的治療夢想，但這個目標非常難達到。

　　最近一些研究顯示，在那些條件好的病人當中再挑條件特別好的，通過比較長時間的干擾素和核苷類似物聯(lián)合治療，表面抗原轉(zhuǎn)陰率可以大幅提高。

　　所謂“條件非常好”，是指表面抗原水平已經(jīng)非常低了，最好是1000-1500IU/ml以下。對這個人群的進一步研究顯示，正確治療后，其表面抗原的轉(zhuǎn)陰率達到15%-20%。

　　但這對患者本身的要求很高。我們認為表面抗原不應作為乙肝治療的主要目標。我們治療的主要目標還是控制乙肝病程，實現(xiàn)大三陽轉(zhuǎn)成小三陽，停藥后疾病穩(wěn)定，不要出現(xiàn)肝硬化，不出現(xiàn)肝癌。在這個基礎上，如果能順利實現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰，當然是“錦上添花”。

　　Q7:聯(lián)合治療的患者如何安全停藥？

　　聯(lián)合用藥，大三陽轉(zhuǎn)成小三陽后，為穩(wěn)妥起見，我們會再用核苷類似物半年，然后停藥。

　　Q8:正在用核苷類似物的患者，可以直接停用核苷類似物，改用干擾素嗎？

　　可以。武漢同濟大學曾牽頭全中國多中心，完成了一項臨床研究。發(fā)現(xiàn)有些病人用了很久的核苷類似物，e抗原水平非常低了，表面抗原<1500IU/ml，此時換成干擾素單一治療，e抗原血清轉(zhuǎn)換率和表面抗原轉(zhuǎn)陰率特別高。

　　這種辦法是臨床普遍采用的。它有一個優(yōu)勢，即可以不吃核苷類似物了，相對來講價格比較便宜。但該臨床研究發(fā)現(xiàn)這一治療有個特點。即停用核苷類似物改用干擾素的過程中，會出現(xiàn)輕度的病毒反彈。聯(lián)合用藥就沒有這樣的情況。

　　這就要求醫(yī)生對患者情況有完整把握，知道一部分病人在停用核苷類似物后，病毒會出現(xiàn)反跳，從而采取不同的治療方案。我個人的意見是，單用干擾素或干擾素聯(lián)合核苷類似物這兩種方案，都值得嘗試。就我們醫(yī)院來講，更傾向于聯(lián)合治療，效果更有保證。具體采取哪種方案，肯定要結合患者的病情。

　　Q9:停藥是一個逐漸減量的過程嗎？

　　不是。所有的乙肝藥物治療必須規(guī)范停藥，即達到了治療目標后，再繼續(xù)用藥半年到一年，然后把所有的藥停掉。有些病人達到這個療程時，可能距離治療目標還有一段距離，此時醫(yī)生可能會采取延長治療，這是可以的。

　　最近在美國肝病學會年會上，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院的任紅教授牽頭的一項全國多中心臨床實驗的研究結果向大會做了介紹。結果顯示，一部分病人治療效果較好但未達到停藥標準的病人通過延長干擾素治療一年可以獲得更好的效果。但我們反對不正規(guī)的治療，即隨意延長療程或者隨意縮短療程或者減藥。特別是核苷類似物，我們有些患者在病情穩(wěn)定后采取劑量減半的治療方法，如核苷類似物吃一天停一天。這種方法很容易誘發(fā)耐藥。

　　Q10:停藥后要監(jiān)測哪些指標？監(jiān)測頻率是什么？

　　停藥以后非常重要的是監(jiān)測三個指標，一是病毒量，第二是肝功能情況，第三是免疫學指標。免疫學指標包括兩方面，一個是表面抗原，一個是e抗原。這些也是用藥過程中，每次復查需要監(jiān)測的指標。

　　復查的頻率，一般推薦治療開始的前半年，每個月查一次，半年以后如果病情一直很穩(wěn)定，可以兩個月查一次，逐漸延長到三個月查一次。我們建議不要長于三個月復查一次。停藥以后的最初半年，最好一個月復查一次。

　　肝霖君有話說

　　現(xiàn)有的治療方法能幫助病人有效控制乙肝，換句話說，現(xiàn)在采用的治療方案基本上可以使病人和正常人一樣，處于與健康人接近的健康狀態(tài)，病毒可以測不出來。而進一步通過抗病毒和聯(lián)合免疫治療的方法實現(xiàn)免疫控制是有希望的，但過程比較長，而且每個人情況不一樣，有些人需要很長時間，有些人比較短的時間就可以實現(xiàn)了。無論哪一種，都希望病人有耐心。

　　第二，希望患者能密切配合醫(yī)生。第三，千萬不要隨便在外面看廣告買藥，嘗試那些國內(nèi)外藥監(jiān)部門都沒有批準的藥物，結果可能適得其反。

　　對于苦于長期吃藥的患者，您可以試試在合適的時機換用長效干擾素，幫助您停藥，祝您健康！