他克莫司軟膏主要成分為他克莫司。本品為白色至淡黃色軟膏。分子量：C44H69NO12·H2O，那么他克莫司軟膏的藥理毒理是什么？

他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制還不清楚。雖然對(duì)他克莫司的作用機(jī)制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。他克莫司已被證實(shí)可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。

他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格罕細(xì)胞表面FCεRI的表達(dá)。

毒理作用在為期26周的大鼠實(shí)驗(yàn)和為期28天的家兔實(shí)驗(yàn)中，每天外用他克莫司軟膏（0.03%-1%）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān)，也見于賦形劑組，而空白對(duì)照組極少見，因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無(wú)關(guān)。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0.3%）觀察到全身毒性反應(yīng)，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。

在為期52周的尤卡坦微型豬局部實(shí)驗(yàn)中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司（0.03%0.3%）無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谫x形劑對(duì)照組也觀察到同樣的改變。在對(duì)豚鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，他克莫司軟膏（0.03%3%）不誘發(fā)接觸過(guò)敏或光敏化反應(yīng)，對(duì)白化無(wú)毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。

在對(duì)細(xì)菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞）進(jìn)行的體外致突變?cè)囼?yàn)、體外CHO/HGPRT致突變?cè)囼?yàn)、以及對(duì)小鼠進(jìn)行的體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會(huì)引起嚙齒類動(dòng)物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的DNA合成。對(duì)雌性和雄性大鼠以及小鼠進(jìn)行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對(duì)小鼠進(jìn)行為期80周和對(duì)大鼠進(jìn)行為期104周的試驗(yàn)中，當(dāng)日劑量分別達(dá)到3mg/kg體重（以AUC（藥時(shí)曲線下面積）計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的3倍）時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無(wú)關(guān)。對(duì)小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03%3%）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當(dāng)于1.1118mg/kg/天或3.3354mg/m2/天。

在這項(xiàng)研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會(huì)引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的26倍）時(shí)觀察到淋巴瘤，當(dāng)每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的10倍）時(shí)未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。為期52周的光致癌性研究表明，無(wú)毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時(shí)接受紫外線照射（給藥及照射時(shí)間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時(shí)間縮短。

對(duì)外用他克莫司未進(jìn)行過(guò)生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結(jié)果出現(xiàn)死胎和對(duì)雌性大鼠生殖的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當(dāng)給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.43倍）時(shí)，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān)，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。

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