恩替卡韋片的主要成分為恩替卡韋?；瘜W(xué)名稱(chēng)：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物。那么，恩替卡韋片的耐藥性是怎樣呢？亞急性重型肝炎是怎樣呢？

恩替卡韋片通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋片能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋片對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋片的藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，恩替卡韋片廣泛分布于各組織。

恩替卡韋片為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。恩替卡韋片適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。恩替卡韋片為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，恩替卡韋片對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。恩替卡韋片能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。恩替卡韋片對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。恩替卡韋片不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

恩替卡韋片的耐藥性：體外研究，在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來(lái)就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異，或者在以上兩種變異同時(shí)發(fā)生的基礎(chǔ)上，無(wú)論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異，都會(huì)造成對(duì)恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（]70倍）。

臨床研究，核苷類(lèi)藥物初治患者：81%的核苷類(lèi)藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達(dá)到[300拷貝/mL。HBeAg陽(yáng)性(AI463022研究，n=219)或HBeAg陰性(AI463027研究，n=211)的核苷類(lèi)藥物初治患者在治療48周后，基因型分析結(jié)果表明HBVDNA多聚酶的基因沒(méi)有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低點(diǎn)上升1個(gè)log10)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。

拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達(dá)到[300拷貝/mL。對(duì)血清HBVDNA在可測(cè)出水平的病人進(jìn)行基因型分析，結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204V/I)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周內(nèi)出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點(diǎn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之內(nèi)發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低點(diǎn)上升≥1個(gè)log10)，多數(shù)病人在48周之后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。

亞急性重型肝炎：又稱(chēng)亞急性重型肝炎。發(fā)病時(shí)常類(lèi)似急性黃疸型肝炎。癥狀較嚴(yán)重，病人極度乏力，明顯食欲缺乏，頻繁惡心嘔吐，腹脹難忍，出現(xiàn)腹水。肝界進(jìn)行性縮小，黃疸迅速上升，血清膽紅素大于171μmol/L，明顯出血傾向，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、活動(dòng)度小于40%。血清蛋白降低，A/G比值倒置，早期ALT上升，隨后出現(xiàn)酶疸分離，AST/ALT比值＞1。肝性腦病常出現(xiàn)在病程后期，后期還可出現(xiàn)嚴(yán)重出血、電解質(zhì)紊亂，肝-腎綜合征，嚴(yán)重感染，發(fā)生多臟器衰竭。病程較長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)月。部分病人可恢復(fù)，但多發(fā)展為壞死后肝硬化。

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（實(shí)習(xí)編緝：陳志東）