西格列汀二甲雙胍片(Ⅰ)是將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的降血糖藥物聯(lián)合起來，尚未在18歲以下的兒童患者中開展對捷諾達(dá)療效和安全性的研究。那么，西格列汀二甲雙胍片(Ⅰ)與什么藥物藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)產(chǎn)生臨床意義呢？

西格列汀二甲雙胍片(Ⅰ)性狀是為粉紅色異形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

西格列汀二甲雙胍片(Ⅰ)藥代動(dòng)力學(xué)是一項(xiàng)在健康受試者中開展的權(quán)威性生物等效性研究表明，捷諾達(dá)（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg復(fù)方片劑與聯(lián)合服用相應(yīng)劑量磷酸西格列汀（JANUVIA）和鹽酸二甲雙胍是生物等效的。由于目前已經(jīng)證明已有的最低和最高劑量規(guī)格復(fù)方片劑的生物等效性，因此生物等效也適用于（西格列汀/二甲雙胍）50mg/850mg固定劑量聯(lián)合（FDC）片劑。吸收：磷酸西格列?。何鞲窳型〉慕^對生物利用度約為87%。同時(shí)進(jìn)食高脂飲食對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。鹽酸二甲雙胍：空腹條件下服用鹽酸二甲雙胍500mg片后，藥物的絕對生物利用度約為50-60%。有試驗(yàn)研究了單次口服500-1500mg以及850-2550mg鹽酸二甲雙胍片的吸收，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著藥物劑量增加藥物的吸收比例并沒有增加，這不是因?yàn)樗幬锏那宄l(fā)生了改變而是因?yàn)樗幬锏奈諟p少了。食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時(shí)間，在數(shù)值上表現(xiàn)為進(jìn)食后藥物的平均峰值血藥濃度（Cmax）降低了約40%，血藥濃度-時(shí)間的曲線下面積（AUC）減少了25%，另外，與空腹服藥相比，進(jìn)食后再服用850mg的藥片會(huì)使得藥物達(dá)到峰值血藥濃度（Tmax）的時(shí)間延遲35分鐘。分布：磷酸西格列汀：健康受試者接受單次靜脈注射西格列汀100mg后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布體積約為198L。能夠與血漿蛋白可逆性結(jié)合的西格列汀比例很低（38%）。鹽酸二甲雙胍：單次口服鹽酸二甲雙胍片850mg后，二甲雙胍的平均表觀分布容積為654±358L?；酋ｋ孱愃幬锱c血漿蛋白的結(jié)合比例在90%以上，與之相比二甲雙胍則很少與血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍可以分布在紅細(xì)胞里，且分布的量與時(shí)間很可能存在函數(shù)關(guān)系。按照常規(guī)臨床劑量和用法服用鹽酸二甲雙胍片以后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間約為24-48小時(shí)，血藥濃度一般＜1ug/mL。二甲雙胍的對照臨床試驗(yàn)表明，即使是服用最高劑量的二甲雙胍，藥物的最大血藥濃度也不會(huì)超過5ug/mL。代謝：磷酸西格列?。何鞲窳型≈饕栽瓮ㄟ^尿液排泄，體內(nèi)的代謝只占很少的部分。約有79%的西格列汀以原形通過尿液排泄。鹽酸二甲雙胍：在正常受試者中開展的二甲雙胍靜脈內(nèi)單次給藥研究表明，二甲雙胍以原形經(jīng)尿液排泄，而且既不經(jīng)過肝臟代謝（人體內(nèi)沒有檢測到任何代謝物）也不通過膽汁排泄。清除：磷酸西格列汀：健康受試者口服以[14C]標(biāo)記的西格列汀，在給藥后的1周以內(nèi)，約100%的放射能都通過糞便（13%）和尿液（87%）清除了?？诜?00mg西格列汀后，藥物的表觀終末半衰期約為12.4小時(shí)，腎臟清除率約為350mL/min。鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，這說明腎小管分泌是二甲雙胍清除的主要途徑。口服二甲雙胍后，約90%的吸收藥物在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟途徑清除，藥物的血漿清除半衰期約為6.2小時(shí)。

西格列汀二甲雙胍片(Ⅰ)研究藥物相互作用的試驗(yàn)表明，西格列汀對以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)產(chǎn)生臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法令以及口服避孕藥。這些資料說明西格列汀不會(huì)抑制CYP輔酶CYP3A4、2C8或2C9。體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果也表明，西格列汀不會(huì)抑制CYP輔酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4。已經(jīng)有研究對2型糖尿病患者的人群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者服用的其他藥物對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響。這些藥物主要是指2型糖尿病患者經(jīng)常服用的藥物，包括降膽固醇藥物（如他汀類、貝特類、依折麥布）、抗血小板藥物（如氯吡格雷）、降壓藥（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥（如萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）、抗抑郁藥（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗組胺藥（如西替利嗪）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（如西地那非）。當(dāng)?shù)馗咝僚c西格列汀合用時(shí)，西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)曲線下面積和平均峰藥濃度都有輕度增加。目前認(rèn)為這種增加程度沒有臨床意義。

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（實(shí)習(xí)編緝：陳志方）