索坦(蘋果酸舒尼替尼膠囊)適應(yīng)癥/功能主治：1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST），2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。蘋果酸舒尼替尼膠囊的主要成份是怎樣的？

索坦(蘋果酸舒尼替尼膠囊)的主要成份是蘋果酸舒尼替尼化學(xué)名：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽。

索坦(蘋果酸舒尼替尼膠囊)為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。

藥理作用蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進(jìn)行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）。生化和細(xì)胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細(xì)胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細(xì)胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達(dá)受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內(nèi)試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化進(jìn)程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外實驗結(jié)果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表達(dá)失調(diào)的腫瘤細(xì)胞生長，體內(nèi)試驗結(jié)果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。毒理研究重復(fù)給藥毒性：一項3個月的猴重復(fù)給藥試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統(tǒng)的影響，12mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍）觀察到卵巢變化（卵泡發(fā)育下降）；在≥2mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍）觀察到子宮變化（子宮內(nèi)膜萎縮）。在一項9個月的猴重復(fù)給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3，1.5和6mg/kg/日劑量，連續(xù)給藥28天，停藥14天，6mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]AUC的0.8倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應(yīng)水平；9個月的研究中無毒性效應(yīng)劑量水平為1.5mg/kg/日。生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。

尚缺乏中國人群的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，以下均為來自國外的人體藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)。已在135例健康志愿者和266例實體瘤患者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代動力學(xué)。吸收、分布、代謝和排泄一般在口服給藥后6-12小時（Tmax）舒尼替尼達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。進(jìn)食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%，在100-4000ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積(Vd/F)為2230L.在25-100mg的劑量范圍內(nèi)，血漿藥時曲線下面積(AUC)和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。舒尼替尼主要由細(xì)胞色素P450CYP3A4代謝，產(chǎn)生的主要活性代謝物被CYP3A4進(jìn)一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23-37%。主要通過糞便排泄。在一項[14C]標(biāo)記的舒尼替尼質(zhì)量平衡的人體試驗中，劑量的61%是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，分別代表了合并標(biāo)本中的91.5%、86.4%和73.8%的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發(fā)現(xiàn)?？偪诜宄剩–L/F）為34-62升/小時，患者間的變異系數(shù)為40%。健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60小時和80-110小時。每日重復(fù)給藥后，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內(nèi)舒尼替尼和主要活性代謝物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101ng/mL。每日重復(fù)給藥或按治療方案重復(fù)周期給藥，未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學(xué)有明顯的變化。受試的健康志愿者和實體瘤患者的藥代動力學(xué)相似，包括胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者。特殊群體群體藥代動力學(xué)分析的人口學(xué)數(shù)據(jù)表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態(tài)評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學(xué)沒有臨床相關(guān)性影響。未進(jìn)行舒尼替尼在兒童患者中的藥代動力學(xué)評價。

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（實習(xí)編輯：孫媛媛）