妊娠后，孕婦體內(nèi)酶有一定的改變，對(duì)某些藥物的代謝過(guò)程有一定的影響。藥物不易解毒和排泄，可有蓄積性中毒，在孕早期胎器官形成時(shí)，藥物對(duì)胎兒有一定的影響，故最好不吃藥。甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)化學(xué)名：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽分子式：C21H16ClF3N4O3•C7H8O3S分子量：637.0。孕婦及哺乳期婦女可以服用甲苯磺酸索拉非尼片嗎？

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠尚無(wú)妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產(chǎn)物可通過(guò)大鼠的胎盤屏障，推測(cè)索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有在治療收益超過(guò)對(duì)胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才應(yīng)用于妊娠婦女（見

甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)適應(yīng)癥/功能主治：1、治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 2、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對(duì)介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對(duì)既往接受過(guò)介入治療后患者使用索拉非尼是否有益（見

藥理作用索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖，包括小鼠腎細(xì)胞癌、RENCA模型和無(wú)胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。毒理研究通過(guò)小鼠、大鼠、犬和兔評(píng)價(jià)了索拉非尼的臨床前安全性。重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對(duì)骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m²體表面積時(shí)（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時(shí)的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長(zhǎng)板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m²/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m²/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。致突變性：以哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變?cè)囼?yàn)，索拉非尼在代謝激活時(shí)具遺傳毒性。生產(chǎn)過(guò)程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）結(jié)果為陽(yáng)性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。致癌性：未進(jìn)行索拉非尼的致癌性試驗(yàn)。生殖毒性：未進(jìn)行特異性動(dòng)物生育力試驗(yàn)。重復(fù)用藥毒性試驗(yàn)觀察到動(dòng)物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對(duì)雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、副睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150mg/m²體表面積(相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時(shí)的0.3倍)時(shí)，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/m²/日時(shí)，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對(duì)試驗(yàn)犬，當(dāng)劑量達(dá)到600mg/m²/日時(shí)，出現(xiàn)生精管退化；當(dāng)劑量達(dá)到1200mg/m²/日時(shí)，出現(xiàn)精液減少。大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)機(jī)率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m²/天、36mg/m²/天時(shí)觀察到對(duì)胎兒的不良后果。

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對(duì)生物利用度為38%-49%。索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時(shí)。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。吸收分布索拉非尼口服后約3小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂飲食時(shí)，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時(shí)降低29%。當(dāng)口服劑量超過(guò)0.4g每日兩次時(shí)，平均Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。代謝和清除索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有UGT1A9介導(dǎo)的糖苷酸代謝。血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個(gè)已知代謝產(chǎn)物，其中5個(gè)在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-N-氧化物。

體外試驗(yàn)表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物?？诜?00mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過(guò)糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。酶抑制性體外試驗(yàn)人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。索拉非尼通過(guò)UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時(shí)，可能會(huì)增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗(yàn)顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2µM。當(dāng)和索拉非尼同時(shí)用藥時(shí)，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。CYP2C9底物人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8µM。通過(guò)患者（索拉非尼組和安慰劑組）合用華法林來(lái)評(píng)價(jià)索拉非尼對(duì)CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對(duì)于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)

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（實(shí)習(xí)編輯：孫媛媛）