達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。那么，達沙替尼片的注意事項有哪些？

達沙替尼治療會伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級或4級體液潴留的發(fā)生率為10%，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7%和1%。

達沙替尼片的注意事項：

臨床相關(guān)的相互作用

達沙替尼是細胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑。因此，當(dāng)與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時使用時，有可能會出現(xiàn)相互作用。

達沙替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦同時應(yīng)用強效的CYP3A4抑制劑。

達沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時使用可大大降低達沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風(fēng)險。因此，接受達沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進行聯(lián)用。

達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）。

達沙替尼與組胺-2（H2）拮抗劑（例如法莫替?。?、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低達沙替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達沙替尼前至少2小時，或2小時后給藥。

特殊人群

基于一項單劑量藥代動力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者。

重要不良反應(yīng)

骨髓抑制：

達沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進展期CML或Ph+ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個月內(nèi)應(yīng)每周進行一次全血細胞計數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用達沙替尼或降低劑量即可。

在一項針對慢性期CML患者的III期劑量優(yōu)化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級或4級的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。

出血相關(guān)事件：

在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血的發(fā)生率為[1%。有8個病例出現(xiàn)了致死性后果，其中6個病例均與通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）的4級血小板減少癥相關(guān)。3級或4級的胃腸道出血的發(fā)生率為4%，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級或4級出血的發(fā)生率為2%。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級或4級的血小板減少癥。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測提示，本品治療對血小板活化作用具有可逆的影響。

服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗中排除。在隨后的試驗中，如果患者的血小板計數(shù)]50,000-75,000/mm[sup]3[/sup]，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥（NSAID）同時使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

體液潴留：

達沙替尼治療會伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級或4級體液潴留的發(fā)生率為10%，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7%和1%。3級或4級腹水和全身水腫的發(fā)生率均[1%。3級或4級肺水腫的發(fā)生率為1%。出現(xiàn)提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應(yīng)當(dāng)進行胸部X線的評價。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對其進行嚴(yán)密的觀察。在兩項III期的劑量優(yōu)化研究中，每日1次方案組患者中體液潴留的發(fā)生率要低于每日2次方案組。

QT間期延長：

體外數(shù)據(jù)表明，達沙替尼有可能會延長心室復(fù)極（QT間期）。在II期臨床試驗中接受達沙替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期（QTcF）自基線的平均改變?yōu)?-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區(qū)間的上限均[7msec。在臨床試驗中接受達沙替尼的2,182例患者中，14例（[1%）患者報告了QTc延長的不良反應(yīng)。21例（≤1%）患者的QTcF]500msec。達沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者。在給予達沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。

具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。

充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

接受達沙替尼治療的258例患者中有5.8%報告心臟不良反應(yīng)，其中包括1.6%的患者報告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進行監(jiān)測并給予適當(dāng)治療。

乳糖

100mg日劑量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕見的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。

對駕駛和操作機器能力的影響

尚未進行研究來評價達沙替尼對駕駛和操作機器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達沙替尼治療期間可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機器時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

處置注意事項

本品含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險降至最低。

任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進行處置。

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（實習(xí)編輯：葉勝能）