司他夫定膠囊，主要成分是司他夫定，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者，也可用于治療3個月至12歲的兒童HIV感染患者。那么，司他夫定膠囊的說明書有哪幾點？詳細說明？

司他夫定膠囊是處方藥，其詳細說明書是：

【主要成份】司他夫定。

【性狀】本品膠囊內(nèi)容物為白色粉末。

【適應(yīng)癥/功能主治】司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用,用于治療I型HIV感染。臨床用藥:關(guān)于本品與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV感染病人,現(xiàn)已有數(shù)項其二聯(lián)和三聯(lián)用藥的臨床研究結(jié)果。其中有一項編號為STARTl的多中心的臨床研究。此項開放隨機研究在202個首次接受治療的患者身上,比較了本品(40mg,BID)加用拉米夫定和indinavir,齊多夫定加用拉米夫定和indinavir兩種治療方案。結(jié)果顯示,在48周內(nèi),無論是HIVRNA的抑制程度,還是CD4細胞的增加,兩種治療方案作用相同。在1992年至1994年,有一項編號為AI455—019的隨機雙盲研究收集了822個有一系列與HIV有關(guān)的癥狀的病例,比較了本品和齊多夫定的療效,結(jié)果表明,兩者對HIV疾病的進展和死亡的作用相同。

【用法用量】本品用藥間隔為12小時，服藥與進餐無關(guān)。1.成人：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次40mg，1日2次；體重[60kg，1次30mg，1日2次。2.兒童：體重[30kg，1次1mg/kg，1日2次；體重≥(greaterthanorequalto)30kg，按照成年患者給藥。3.劑量調(diào)節(jié)：患者服藥后若出現(xiàn)手足麻木、刺痛，需注意外周神經(jīng)病變。這些癥狀在少年兒童中難以發(fā)現(xiàn)。若治療中出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)立即終止司他夫定的治療，癥狀可自動消失。但在某些病例中癥狀會加劇。待癥狀完全消失后，成年人可用以下劑量繼續(xù)服藥：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次20mg，1日2次；體重[6kg，1次15mg，1日2次。4.兒童用量為推薦劑量的一半。5.繼續(xù)使用本品后，若再發(fā)生神經(jīng)病變，需考慮完全停止本品治療。6.腎功能不全者：腎功能不全者用量如下：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，肌酐清除率]50mL/min者-40mg/12小時，肌酐清除率為26-50mL/min者-20mg/12小時，肌酐清除率為10-25mL/min者-20mg/24小時；體重[60kg，肌酐清除率]50mL/min者-30mg/12小時，肌酐清除率為26-50mL/min者-15mg/12小時，肌酐清除率為10-25mL/min者-15mg/24小時。7.血透患者：推薦劑量為：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，20mg/24小時；體重[60kg，15mg/24小時，在完成血透后或非血透日的同一時間服用。

【不良反應(yīng)】15-21%的病人出現(xiàn)外周神經(jīng)癥狀，另外常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、寒顫、發(fā)熱、頭疼、腹痛、腹瀉、惡心、失眠、厭食。低于1%的病例出現(xiàn)胰腺炎，另有貧血、白細胞缺乏癥和血小板缺乏癥，乳酸性酸中毒、肝脂肪變性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛。其它可見焦慮、抑郁、神經(jīng)炎、眩暈、嗜睡、神經(jīng)痛、精神錯亂、哮喘、呼吸困難。

【禁忌】對本品過敏者禁用。

【注意事項】1.警惕外周神經(jīng)痛：外周神經(jīng)痛表現(xiàn)為手腳麻木、刺痛。有外周神經(jīng)痛病史的病人發(fā)病率較高，應(yīng)酌情調(diào)整劑量，并謹(jǐn)慎使用任何會加劇外周神經(jīng)痛的藥物。2.乳酸性酸中毒／脂肪變性重度肝腫大：包括司他夫定在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄酶核苷類似物單獨或聯(lián)合用藥會產(chǎn)生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至致命的病例均有報導(dǎo)。這些病例多發(fā)于婦女。當(dāng)給予任何病人以司他夫定時，應(yīng)小心，特別是對已發(fā)現(xiàn)肝疾病的患者。病人一旦在臨床或?qū)嶒炛邪l(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應(yīng)停止用藥。3.胰腺炎：胰腺炎可能致命，與去羥肌苷和／或羥基脲聯(lián)用時發(fā)生胰腺炎的幾率增高。故有胰腺炎史或先期癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)立即停止用藥。4.本藥不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如機會致病菌感染，另外，本藥也不能預(yù)防HIV通過性接觸或血液傳染。

【兒童用藥】臨床研究表明，與成人沒有顯著差異。

【老年患者用藥】目前未在65歲以上老年患者中進行臨床研究，但老年人通常有腎功能衰退，應(yīng)注意調(diào)整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未對妊娠婦女應(yīng)用本品進行嚴(yán)格的研究，除非特殊需要，妊娠婦女建議不要服用本品。

【藥物相互作用】藥物相互作用研究證明以下藥物與司他夫定沒有顯著的臨床藥代動力學(xué)影響：去羥肌苷、拉米夫定、奈韋拉平。齊多夫定會競爭性抑制司他夫定的磷酸?；?，因此禁止與齊多夫定聯(lián)合用藥。

【藥物過量】曾報道成年患者服用12-24倍推薦劑量未顯示任何劇烈的毒性。長期過量服用會引起周圍神經(jīng)痛及肝功能損害。司他夫定可由血液透析除去，但腹膜透析能否除去還未研究。

【藥理毒理】1.作用機制：司他夫定是胸苷類似物,對體外人類細胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶,其機制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭(Ki=0.0083-0.032μM),以及摻入至病毒DNA,因司他夫定無3'羥基,從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細胞β和γDNA多聚酶,也顯著減少線粒體DNA的合成。2.體外HIV敏感性：使用外周血單核細胞、單核細胞和成淋巴細胞細胞株,測定司他夫定體外抗病毒活性。對于實驗和臨床分離出的HIV,50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(ED50)范圍在:0.009到4mM之間。在體外實驗中,司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用,隨兩個藥物的濃度比例不同,它們體外的抗病毒作用有時相加,有時拮抗。盡管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定,司他夫定對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。3.耐藥性:從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ),目前尚未確定。同樣,敏感性的臨床意義也不明確。4.交叉耐藥:司他夫定治療后從11個病人中分離出HIV。其中有5個產(chǎn)生對齊多夫定的中度耐藥性(9－176倍)；有3個產(chǎn)生對去羥肌苷e的中度耐藥性(7—29倍),此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。致癌作用、致突變作用和生育力損害:一項為期兩年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量,即AUC的比例),均無發(fā)現(xiàn)致癌作用,當(dāng)司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨床推薦劑量的250倍和732倍時,小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤,雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。在Ames試驗、大腸桿菌逆向突變試驗和CH0/HGPRT哺乳類細胞順向突變試驗,無論有無代謝活化,司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗,司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下,司他夫定濃度在25μg/m1至250μg/m1之間,能增加人類淋巴細胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間,能增加小鼠成纖維細胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗顯示,小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓細胞發(fā)生突變。按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算,216倍的司他夫定在大鼠試驗中沒有造成生育能力損害。分別在兔和鼠中進行了致畸敏感期毒性試驗,當(dāng)暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時,均無證據(jù)表明有致畸性。當(dāng)給予鼠399倍人類的暴露劑量時,胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這—常見骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加,而當(dāng)給予216倍于人類的暴露劑量時,未觀察到有影響。當(dāng)給予人類暴露劑量的216倍時,可見輕微的種植后丟失,而給予接近135倍量時,未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時,早期新生鼠(生后4天內(nèi))的死亡率升高,而接近l35倍量時,新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明,司他夫定可經(jīng)過胎盤進入胎仔體內(nèi),胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動物生殖毒性的研究來推測人類的反應(yīng)。

【藥代動力學(xué)】已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動力學(xué)。無論是單劑量給藥,還是多劑量給藥,在0.03到4mg/kg劑量范圍內(nèi),血漿峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)與劑量成正比。每隔6、8或12小時重復(fù)給藥,均無顯著的司他夫定積蓄。吸收：口服后吸收迅速,給藥后1hr內(nèi)達血藥峰濃度。分布：在0.01至11.4μg/ml的濃度范圍內(nèi),司他夫定與血清蛋白的結(jié)合微弱,可不予考慮。司他夫定在紅細胞和血漿中的分布相同。代謝：司他夫定在人體內(nèi)的代謝情況尚未被闡明。排泄：無論何種給藥途徑,司他夫定有40%通過腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內(nèi)生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球濾過外,還存在腎小管主動分泌。

【有效期】18月。

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20020548。

【生產(chǎn)企業(yè)】東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司。

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（實習(xí)編輯：李嘉穎）