使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，如配配伍禁忌，藥物過量，藥理作用等等，那么， 吸入用布地奈德混懸液的藥理毒理是怎樣子的？

本品不為含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抑制呼吸道炎癥反應(yīng)，減輕呼吸道高反應(yīng)性，緩解支氣管痙攣等作用。

布地奈德是一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的抗炎性皮質(zhì)類固醇藥物。在標(biāo)準(zhǔn)體外模型及動(dòng)物模型中，布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和力約為皮質(zhì)醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水腫試驗(yàn)）。作為全身活性評(píng)價(jià)結(jié)果，布地奈德在大鼠胸腺退化試驗(yàn)中，經(jīng)皮下給藥的效能約為皮質(zhì)醇的40倍，而其口服給藥的效能約為后者的25倍。

吸入用布地奈德混懸液的活性來自于其活性藥物布地奈德。在糖皮質(zhì)激素受體親和力研究中，22R構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的2倍。體外研究顯示，兩種構(gòu)型的布地奈德之間并不相互轉(zhuǎn)化。

糖皮質(zhì)激素在哮喘炎癥中的確切作用機(jī)制尚不清楚。炎癥是哮喘發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要部分。糖皮質(zhì)激素已被認(rèn)證實(shí)對多種細(xì)胞類型(如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞)和介導(dǎo)因子(如組胺、類花生酸類及細(xì)胞因子類)參與的過敏性或非過敏性炎癥存在廣泛的抑制作用。糖皮質(zhì)激素對哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。

在針對哮喘患者進(jìn)行的一系列包括吸入驅(qū)動(dòng)劑、多劑量干粉吸入劑、霧化吸入混懸劑在內(nèi)的不同配方及給藥系統(tǒng)的廣泛吸入性布地奈德制劑的研究表時(shí)，局部抗炎活性與糖皮質(zhì)激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢。這一現(xiàn)象可以解釋為局部給藥所獲得的相對更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收藥物顯著的肝臟首過降解效應(yīng)(85%-95%)以及低效能的代謝產(chǎn)物。

藥效學(xué)

傳統(tǒng)劑量的吸入布地奈德的治療效果很大程度上可以通過其對呼吸道的局部作用加以解釋。為了確認(rèn)全身吸收并非吸入性布地奈德臨床療效的顯著影響因素，因而在成年哮喘患者中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究用于比較400ug布地奈德經(jīng)配有定距管的加壓定量吸入裝置給藥與1400ug口服給藥以及安慰劑治療的效果差異。該研究證實(shí)，盡管兩種制劑的系統(tǒng)藥物濃度水平大體接近，吸入性布地奈德存在治療效果，而口服布地奈德卻未顯示出臨床療效。

在吸入布地奈德混懸液后，對哮喘癥狀控制情況的改善出現(xiàn)于開始治療后的2-8天內(nèi)，但在隨后的4-6周仍沒有達(dá)到該藥的最大治療收益。

已經(jīng)通過多種應(yīng)激性模型(包括組胺、乙酰甲膽堿、焦亞硫酸鈉以及單磷酸腺苷)證實(shí)了布地奈德經(jīng)干粉吸入器給藥可以減少哮喘患者的支氣管高反應(yīng)性。但這些模型與臨床實(shí)踐的關(guān)聯(lián)性尚不明確。

布地奈德采用1600ug每日劑量(每次800ug，每天兩次)經(jīng)干粉吸入器進(jìn)行預(yù)防性給藥2周后，可以減少宿主吸入變應(yīng)原刺激后的急性期過敏反應(yīng)(早期反應(yīng))以及延緩(后期反應(yīng)中)FEV1的下降。

吸入用布地奈德混懸液對HPA功能軸的影響通過三項(xiàng)，為期12周，雙盲，安慰劑對照的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行了探索，研究對象為年齡在6個(gè)月到8歲之間，持續(xù)存在哮喘的293名兒童患者。對于大多數(shù)患者，在給予推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液治療后，采用短期二十四肽促皮質(zhì)素(ACTH)刺激試驗(yàn)評(píng)價(jià)的應(yīng)激反應(yīng)中皮質(zhì)醇生成增加的能力并未發(fā)生變化。在年齡6個(gè)月至2歲的患兒亞組(n=21)中，患者分別接受每日總給藥劑量相當(dāng)于0.25mg(n=5)、0.5mg(n=5)、1mg(n=8)的吸入用布地奈德混懸液或者安慰劑(n=3)給藥治療后，在12周的ACTH-刺激的皮質(zhì)醇水平相對于基線時(shí)的平均變化有所下降，而安慰劑組在12周時(shí)峰皮質(zhì)醇水平有所增加。這些變化與安慰劑相比平均差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。另一項(xiàng)試驗(yàn)在141名年齡6-12個(gè)月，患有輕度至中度哮喘或復(fù)發(fā)/特續(xù)性哮鳴的兒童患者中進(jìn)行了研究。所有患者隨機(jī)分配接受每日一次的0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混懸液，或者安慰劑治療。

在0.5mg、1mg的吸入用布地奈德混懸液，及安慰劑治療組中分別有總計(jì)28、17和31名患者在研究的基線期和試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行了ACTH刺激后的血清皮質(zhì)醇水平的評(píng)價(jià)。吸入用布地奈德混懸液治療的患者與安慰劑治療組相比，12周時(shí)ACTH刺激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇扣除基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇水平后，與基線期相比的平均水平改變沒有顯示出腎上腺抑制。然而，這一試驗(yàn)中的7名患者(其中4人接受本品0.5mg,2人接受本品1mg，另外1人接受安慰劑治療)在第12周時(shí)顯示出了正常基線刺激皮質(zhì)醇水平(500nmol/L)朝著低于正常水平([500nmol/L)的偏移。在接受吸入用布地奈德混懸液治療的這些患者中的4人，皮質(zhì)醇水平接近了500nmol/L的截?cái)嘀怠?/p>

吸入用布地奈德混懸液0.5mg，每日兩次給藥，以及吸入用布地奈德混懸液1mg和2mg，每日兩次給藥(分別為臨床推薦每日最高總劑量的2倍和4倍)對24小時(shí)尿皮質(zhì)醇排泄的影響，在18名6-15歲的持續(xù)哮喘的兒童患者中，采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)(每個(gè)劑量水平治療4周)進(jìn)行了研究。以2倍和4倍于臨床推薦每日劑量給藥可以使尿液中皮質(zhì)醇排泄量呈現(xiàn)劑量依賴性的減少。與研究的導(dǎo)入期相比，這兩種更高劑量的吸入用布地奈德混懸液(1mg和2mg，每日兩次)能夠顯著性地減少(43-52%)尿液中皮質(zhì)醇的排泄。吸入用布地奈德混懸液的最高推薦劑量，即每日總劑量1mg，并未被證實(shí)能夠相比于導(dǎo)入期水平顯著性降低尿液中皮質(zhì)醇的排泄。

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（實(shí)習(xí)編輯：李亞君）