使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題,如配配伍禁忌,藥物過(guò)量,藥理作用等等,那么,達(dá)沙替尼片的藥理毒理是怎樣子的???
達(dá)沙替尼片的藥理毒理是:
藥效學(xué)特點(diǎn)
達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin(EPH)受體激酶和PDGFβ受體。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑,其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。
體外研究中,達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明,達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥:BCR-ABL過(guò)表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN,HCK)在內(nèi)的其他信號(hào)通道,以及多藥耐藥基因過(guò)表達(dá)。此外,達(dá)沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。
在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中,達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展,同時(shí)延長(zhǎng)了荷瘤小鼠(源于生長(zhǎng)在不同部位的患者CML細(xì)胞系,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生存期。
臨床前安全性數(shù)據(jù)
在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進(jìn)行的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)達(dá)沙替尼的非臨床安全性特點(diǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性,原因是腸道始終是一個(gè)靶器官。在大鼠中,伴隨著骨髓的變化,紅細(xì)胞指標(biāo)出現(xiàn)了最少至輕度的降低;類(lèi)似的變化還出現(xiàn)在猴中,但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭,以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變?cè)谕V怪委熀蠖际强赡娴摹?/p>
在治療最多9個(gè)月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在一項(xiàng)針對(duì)猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血,但是在針對(duì)猴或大鼠的重復(fù)給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中,達(dá)沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長(zhǎng)表皮出血時(shí)間,但是不會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性出血。
在應(yīng)用hERG和浦肯野纖維法進(jìn)行的體外達(dá)沙替尼活性分析表明,該藥可能會(huì)延長(zhǎng)心室復(fù)極(QT間期)。然而,一項(xiàng)基于猴(清醒狀態(tài)下接受遙測(cè))的單次給藥研究中,QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。
達(dá)沙替尼在體外細(xì)菌細(xì)胞分析(Ames試驗(yàn))中不具有致突變性,同時(shí),在一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達(dá)沙替尼在體外對(duì)分裂的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞具有致畸性。
尚未研究達(dá)沙替尼對(duì)男性和女性生育力的影響。然而,在多個(gè)種屬中完成的重復(fù)劑量毒性研究結(jié)果提示,達(dá)沙替尼可能會(huì)潛在地?fù)p害生殖功能和生育力。在雄性動(dòng)物中獲得的作用證據(jù)包括精囊體積減小,分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達(dá)沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化,以及嚙齒類(lèi)動(dòng)物的卵巢囊腫和卵巢肥大。
在一項(xiàng)常規(guī)的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中,達(dá)沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力,但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導(dǎo)致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中,達(dá)沙替尼同樣也導(dǎo)致了胚胎死亡,同時(shí)伴有大鼠產(chǎn)仔數(shù)的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應(yīng)均發(fā)生在不會(huì)導(dǎo)致母體毒性的劑量水平下,表明達(dá)沙替尼在著床至器官形成這段時(shí)間內(nèi)是一種選擇性的生殖毒物。
在小鼠中,達(dá)沙替尼可以導(dǎo)致免疫抑制,該效應(yīng)與劑量相關(guān),且通過(guò)劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項(xiàng)針對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞的體外中性紅攝取光毒性試驗(yàn)中,達(dá)沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達(dá)沙替尼,使其暴露達(dá)到最多3倍于人接受推薦的治療劑量(根據(jù)AUC)后的暴露時(shí),被認(rèn)為在體內(nèi)不具有光毒性。
尚未進(jìn)行針對(duì)達(dá)沙替尼的致癌性研究。
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(實(shí)習(xí)編輯:李亞君)
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