使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，如配位禁忌，藥物過量，藥理作用等等，那么， 維格列汀片 (佳維樂)的藥理毒理是怎樣的？

維格列汀片的藥理毒理：

藥理作用

維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的水平升高，進(jìn)而增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。

在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。

已知GLP-1水平升高能導(dǎo)致消化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。

毒理研究

一般毒理：

犬給藥后可見心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無反應(yīng)劑量（No-effectsdose）為15mg/kg（根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平（下同）的7倍）。

大鼠和小鼠給藥后中可見肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無反應(yīng)劑量分別為25mg/kg（根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍）以及750mg/kg（142倍）。

犬給藥后可見腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量。

在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性試驗(yàn)中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，可見皮膚損傷，一般出現(xiàn)于四肢（手、足、耳部和尾部）。5mg/kg/天劑量（約相當(dāng)于人體暴露水平）下僅可見可逆性水皰，組織病理學(xué)檢查未見異常。劑量≥20mg/kg/天（約相當(dāng)于人體暴露水平3倍）時(shí)，可見皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍，以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。劑量≥80mg/kg/天時(shí)可見尾部壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組動(dòng)物的皮膚損傷未能恢復(fù)。

遺傳毒性：維格列汀常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性。

生殖毒性：在大鼠中進(jìn)行的生殖力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，未見對(duì)大鼠生育力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。大鼠和家兔胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠給藥后可見胎仔肋骨畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重減輕，無反應(yīng)劑量為75mg/kg（為人體暴露水平的10倍）；家兔僅在母體出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕，以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形，其無反應(yīng)劑量為50mg/kg（為人體暴露水平的9倍）。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，維格列汀劑量≥150mg/kg時(shí)可見母體動(dòng)物毒性、F1代動(dòng)物體重一過性減輕以及自主活動(dòng)減少。

致癌性：小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給予維格列汀劑量高達(dá)1000mg/kg（約相當(dāng)于人體暴露水平的240倍）。劑量為500mg/kg（人體暴露水平的59倍）和100mg/kg（人體暴露水平的16倍）時(shí)，分別可見乳腺癌和血管肉瘤發(fā)生率增加。

大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予維格列汀劑量達(dá)900mg/kg（約相當(dāng)于人體暴露水平的200倍），未見腫瘤發(fā)生率增加。

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（實(shí)習(xí)編輯：李亞君）