使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，如配配伍禁忌，藥物過量，藥理作用等等，那么，普瑞巴林膠囊(樂瑞卡)的藥理毒理是怎樣的？

普瑞巴林膠囊的藥理毒理：

藥理作用

普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點(diǎn)(電壓門控鈣通道的一個(gè)輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機(jī)制尚不明確，但是轉(zhuǎn)基因小鼠和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物（例如加巴噴丁）的研究結(jié)果提示，在動(dòng)物模型中的鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結(jié)合有關(guān)。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴性釋放。

雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，但它并不直接與GABAA,GABAB或苯二氮卓類受體結(jié)合，不增加體外培養(yǎng)神經(jīng)元的GABAA反應(yīng)，不改變大鼠腦中GABA濃度，對(duì)GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元長時(shí)間暴露于普瑞巴林，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度和功能性GABA轉(zhuǎn)運(yùn)速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對(duì)阿片類受體無活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對(duì)多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。

毒理研究

遺傳毒性：

體外研究顯示普瑞巴林對(duì)細(xì)菌及哺乳動(dòng)物細(xì)胞無致突變作用，體內(nèi)及體外研究均顯示普瑞巴林不會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導(dǎo)肝細(xì)胞程序外DNA合成。

生殖毒性：

雄性大鼠交配前至交配過程中經(jīng)口給予普瑞巴林(50至2500mg/kg)，與未給藥雌性大鼠交配，可見對(duì)生殖及發(fā)育的多種不良影響，包括精子計(jì)數(shù)減少，精子活動(dòng)力下降，精子異常增加，生育力下降，著床前丟失率增加，窩仔數(shù)減少，胎仔體重降低及胎仔異常發(fā)生率增加。在研究期內(nèi)（3-4個(gè)月），對(duì)精子及生育力參數(shù)的影響是可逆的。對(duì)雄性大鼠生殖的無影響劑量（100mg/kg）時(shí)，血漿普瑞巴林的暴露量(AUC)約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量（MRD）時(shí)人暴露量的3倍。此外，在4周或更長時(shí)間的一般毒性研究中，雄性大鼠在劑量為500-1250mg/kg時(shí)，組織病理學(xué)檢查可見生殖器官（睪丸，附睪）不良反應(yīng)，無影響劑量為250mg/kg，約相當(dāng)于MRD時(shí)人血漿暴露量的8倍。

雌性大鼠交配前、交配過程中及妊娠早期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250、2500mg/kg，各劑量下均可見發(fā)情周期紊亂及交配天數(shù)增加，高劑量下可見胚胎死亡。低劑量下普瑞巴林的血漿暴露量約相當(dāng)于人MRD時(shí)暴露量的9倍，未確定無影響劑量。

妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血漿暴露量（AUC）相當(dāng)于≥5倍MRD時(shí)的暴露量時(shí)，可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形和其它發(fā)育毒性的發(fā)生率增加，包括胎仔死亡、生長遲緩、神經(jīng)及生殖系統(tǒng)功能損害。

妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250或2500mg/kg，低劑量時(shí)血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的17倍。劑量≥1250mg/kg時(shí)，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過早融合）導(dǎo)致的特異性顱骨異常發(fā)生率增加。各劑量下均可見骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對(duì)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無影響劑量。

妊娠期家兔于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林250、500或1250mg/kg。高劑量下可見胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內(nèi)臟變異發(fā)生率增加。對(duì)家兔發(fā)育的無影響劑量為500mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的16倍。

在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500mg/kg，≥100mg/kg時(shí)子代生長減緩，≥250mg/kg時(shí)子代存活率降低。≥1250mg/kg時(shí)對(duì)子代存活率產(chǎn)生顯著影響，最高劑量時(shí)窩仔死亡率為100%。子代成年后測(cè)試，≥250mg/kg時(shí)可見神經(jīng)行為異常（聽覺驚恐反應(yīng)降低），1250mg/kg時(shí)可見生殖功能損害（生育力降低，窩仔數(shù)減少）。對(duì)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的無影響劑量為50mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的2倍。

致癌性：

B6C3F1與CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000mg/kg，連續(xù)2年，可見血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發(fā)生率劑量依賴性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時(shí)的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導(dǎo)的無影響劑量。

Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續(xù)2年，雄性大鼠劑量為50、150、450mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900mg/kg，最高劑量分別相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的14倍和24倍，未見腫瘤發(fā)生率增加。

其他毒性

皮膚毒性在大鼠及猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導(dǎo)致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時(shí)人暴露量的3–8倍時(shí)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗(yàn)中未見皮膚病變發(fā)生率增加。

眼部病變?cè)趦身?xiàng)Wistar大鼠致癌性試驗(yàn)中可見眼部病變(特征性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮[包括光感受器細(xì)胞缺失]和/或角膜炎癥/礦物沉積)，出現(xiàn)改變時(shí)的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時(shí)人暴露量的≥2倍，未確立無影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗(yàn)或猴給藥1年致癌性研究中未見類似病變。

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（實(shí)習(xí)編輯：李亞君）