托吡酯片是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動(dòng)作電位被托吡酯以時(shí)間依賴(lài)模式阻表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴(lài)的鈉通道。那么，托吡酯片的藥理毒理作用是什么呢？

托吡酯可提高γ-氨基丁酸(GABA)，激活GABA受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力：表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯丙二氮不敏感的GABA受體亞型。

妥泰(托吡酯片)作為一種新型的抗癲癇藥在我國(guó)應(yīng)用多年，最初主要用于治療難治性癲癇和部分性發(fā)作的加藥治療，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用其治療各種類(lèi)型癲癇，臨床上療效顯著，上市多年來(lái)受到了廣大患者朋友的一致好評(píng)與信賴(lài)。

藥理毒理藥理作用： 生化研究得出與其抗癲癇作用有關(guān)的托吡酯的三個(gè)特性。由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動(dòng)作電位被托吡酯以時(shí)間依賴(lài)的模式阻斷，表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴(lài)的鈉通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸（GABA）激活GABAA受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。 此作用不被苯二氮卓類(lèi)拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開(kāi)放的持續(xù)時(shí)間，因此，托吡酯與苯巴比妥調(diào)節(jié)GABAA受體的方式不同。 由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮卓類(lèi)藥物明顯不同，其作用可能是調(diào)節(jié)苯二氮卓不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸（Kainate）激活興奮性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA（α－氨基－3－羥基－5－甲基異噁唑－4－丙酸）亞型，但對(duì)N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）的NMDA受體亞型無(wú)明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，1μM至10μM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。 此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。 對(duì)小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時(shí)顯示協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時(shí)顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的臨床治療中，未觀察到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。 毒理 在小鼠、大鼠、犬和家兔中對(duì)托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯可被很好耐受。僅在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可恢復(fù)。僅在小鼠中觀察到膀胱的平滑肌瘤（口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí)），并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無(wú)類(lèi)似情況發(fā)生，故認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。在對(duì)大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類(lèi)變化（口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月）。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。 盡管在劑量較低時(shí)（8mg/kg/日）即可觀察到托吡酯對(duì)大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時(shí)仍未觀察到對(duì)雄性或雌性大鼠的生殖毒性。 與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對(duì)小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性。所有藥物組（20、100和500mg/kg/日）發(fā)生胎仔畸形的數(shù)目均增加，對(duì)于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它影響如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性（胎仔體重和/或骨骼骨化減少），在400mg/kg/日以上劑量時(shí)可觀察到致畸作用（肢體和足趾缺損）。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母體毒性，降至35mg/kg/日時(shí)可觀察到胚胎/胎仔毒性（致死率提高），在120mg/kg/日時(shí)可觀察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。 在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無(wú)關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)對(duì)仔鼠的影響表現(xiàn)為出生時(shí)體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障。 在一組體外、體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。

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（實(shí)習(xí)編輯：林旋）