恩他卡朋片，主要成分是恩他卡朋，可作為標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象。那么，恩他卡朋片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細(xì)說(shuō)明？

恩他卡朋片說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】化學(xué)名：(E)-2-氰基-3-（3，4-二羥基-5-硝苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺 分子式： C14H15N3O5 分子量：305.28。

【性 狀】本品為橙棕色薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。

【適應(yīng)癥/功能主治】本品可作為標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治 療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象（癥狀波動(dòng)）。

【用法用量】

給藥方法：本品為口服制劑，應(yīng)與左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴同時(shí)服用，這些左旋 多巴制劑的處方資料在與本品合并用藥時(shí)同樣適用。本品可和食物同時(shí)或不同時(shí)服用（見(jiàn)藥代 動(dòng)力學(xué)）。

劑量：每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時(shí)給予本品0.2g（一片），最大推薦劑量是0.2g（一片）每天10次，即2g本品。

本品增強(qiáng)左旋多巴的療效。因此，為減少與左旋多巴相關(guān)的多巴胺能不良反應(yīng)，如運(yùn)動(dòng)障礙、 惡心、嘔吐及幻覺(jué)，常需要在本品治療的最初幾天至幾周內(nèi)調(diào)整左旋多巴的劑量。根據(jù)患者的 臨床表現(xiàn)，通過(guò)延長(zhǎng)給藥間隔和/或減少左旋多巴的每次給藥量使左旋多巴的日劑量減少10%- 30%。如果本品治療中斷，必須調(diào)整其它抗帕金森病治療藥物的劑量，特別是左旋多巴，以達(dá) 到足以控制帕金森病癥狀的水平。

本品增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/芐絲肼制劑的生物利用度比其增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/卡比多巴的生物利用 度多5-10%。因此，服用左旋多巴/芐絲肼制劑的患者在開(kāi)始合用本品時(shí)需要較大幅度地減少左 旋多巴的用量。腎功能不全不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)，因此不需要做劑量調(diào)整。但是，對(duì)正在 接受透析的患者，要考慮延長(zhǎng)用藥間隔。

【不良反應(yīng)】

在雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)有運(yùn)動(dòng)障礙、惡心和尿色異常 。在雙盲安慰劑對(duì)照研究中常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、帕金森病癥狀加重、頭暈、腹痛、失眠、 口干、疲乏、幻覺(jué)、便秘、肌張力障礙、多汗、運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、頭痛、腿部痙攣、意識(shí)模糊、 惡夢(mèng)、跌倒、體位性低血壓、眩暈和震顫。

本品的不良反應(yīng)大多數(shù)與增強(qiáng)多巴胺能活性有關(guān),且最常發(fā)生在治療開(kāi)始時(shí)。減少左旋多巴劑 量可降低這些不良事件的嚴(yán)重程度和發(fā)生率。另一類(lèi)主要的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心 、嘔吐、腹痛、便秘及腹瀉。本品可使尿液變成紅棕色，但這種現(xiàn)象無(wú)害。通常本品的不良反 應(yīng)為輕到中度。導(dǎo)致治療中斷的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（如腹瀉，2.5%）及多巴胺能 癥狀（如運(yùn)動(dòng)障礙，1.7%）。在臨床研究中，恩他卡朋患者中運(yùn)動(dòng)障礙（27%）、惡心（11%）、腹瀉（8%）、腹痛（7%）和口干（4.2%）的發(fā)生率高于安慰劑組，一些不良事件，例如運(yùn)動(dòng) 障礙、惡心和腹痛，在本品高劑量（1.4-2g/d）組比低劑量組常見(jiàn)。用本品治療有報(bào)告血紅蛋 白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積輕度下降。發(fā)生機(jī)制可能與從胃腸道攝取鐵減少有關(guān)。接受本品

【禁 忌】已知對(duì)本品或任何其它組成成份過(guò)敏肝功能不全者（見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）

本品不適用于嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，因其有增加高血壓危象的危險(xiǎn)

禁忌與本品同時(shí)使用非選擇性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制劑（如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺）。同樣 ，禁忌與本品同時(shí)使用選擇性MAO-A抑制劑加選擇性MAO-B抑制劑。

本品可以與司來(lái)吉蘭（選擇性的MAO-B抑制劑）聯(lián)合使用，但是后者的日劑量不能超過(guò)10mg（ 見(jiàn)“藥物相互作用”）。

既往有惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征(NMS)和/或非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥病史的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】帕金森病患者偶可發(fā)生繼發(fā)于嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙的橫紋肌溶解癥或惡性神經(jīng)阻滯劑 綜合征（NMS）。在接受恩他卡朋治療的患者中，曾有橫紋肌溶解的個(gè)案報(bào)道。

NMS，包括橫紋肌溶解癥和高熱，以運(yùn)動(dòng)癥狀（強(qiáng)直，肌陣攣，震顫）、精神狀況改變（例如 易激惹、意識(shí)模糊、昏迷）、高熱、自主神經(jīng)功能障礙（心動(dòng)過(guò)速、血壓不穩(wěn)）以及血清肌酸 磷酸激酶增高為特征。就個(gè)體病例來(lái)講，可能只出現(xiàn)某些癥狀和/或體征。

曾有NMS的個(gè)案報(bào)道，尤其是在突然減量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能藥物之后。 因此如有必需，對(duì)于恩他卡朋和其它多巴胺能藥物來(lái)講，撤藥過(guò)程應(yīng)該緩慢。而如果緩慢撤藥 仍出現(xiàn)癥狀和/或體征，則需增加左旋多巴的劑量。

由于其作用機(jī)理，本品可能干擾含兒茶酚結(jié)構(gòu)藥物的代謝并增強(qiáng)它們的作用。因此，對(duì)那些接 受通過(guò)COMT代謝的藥物治療的患者，如利米特羅、異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、 多巴胺、多巴酚丁胺、-甲基多巴和阿撲嗎啡，給予本品要謹(jǐn)慎（見(jiàn)“藥物相互作用”）。

本品總是作為左旋多巴治療的輔助治療。因此，左旋多巴治療的注意事項(xiàng)在本品治療時(shí)亦應(yīng)考 慮在內(nèi)。

本品增

【孕婦及哺乳期婦女用藥】動(dòng)物研究中，本品濃度顯著高于治療濃度時(shí)，未發(fā)現(xiàn)明顯致畸或原 發(fā)性胎兒毒性效應(yīng)。然而，沒(méi)有本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦妊娠期使用。 在動(dòng)物試驗(yàn)中，本品可經(jīng)乳汁排泌。它對(duì)嬰兒的安全性仍未知，因此在本品治療期間不應(yīng)哺乳 。

【藥物相互作用】在推薦劑量下未觀察到本品和卡比多巴有相互作用。未進(jìn)行本品和芐絲肼藥 代動(dòng)力學(xué)相互作用的研究。在健康志愿者的單次給藥研究中，未觀察到本品和丙咪嗪以及本品 和嗎氯貝胺有相互作用。同樣，在帕金森病患者的重復(fù)給藥研究中未觀察到本品和司來(lái)吉蘭有 相互作用。但是，本品與下述幾種藥物包括MAO-A抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥物、去甲腎上腺素再 攝取抑制劑例如地昔帕明、馬普替林、文拉法辛及含有兒茶酚結(jié)構(gòu)通過(guò)COMT代謝的藥物（如兒 茶酚結(jié)構(gòu)的化合物：rimiterole、氯丙那林、腎上腺素、去腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、 α-甲基多巴，阿撲嗎啡和帕羅西汀）相互作用的臨床經(jīng)驗(yàn)尚屬有限。這些藥物與恩他卡朋聯(lián) 合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 本品在胃腸道能與鐵形成螯合物，本品和鐵制劑的服藥間隔至少2-3小時(shí)（見(jiàn)“不良反應(yīng)”） 。本品結(jié)合于人白蛋白結(jié)合位點(diǎn)II，該位點(diǎn)也與其它一些藥物例如地西泮和布洛芬結(jié)合。未進(jìn) 行與安定和非甾體抗炎藥之間相互作用的臨床研究。體外實(shí)驗(yàn)表明藥物治療濃度下無(wú)顯著的置 換反應(yīng)發(fā)生。 由于其在體內(nèi)對(duì)細(xì)胞色素P450 2C

【藥物過(guò)量】沒(méi)有本品過(guò)量的病例報(bào)告。男性給藥的最高劑量為2400mg/天。急性過(guò)量的處理應(yīng) 對(duì)癥治療。

【藥理毒理】本品屬于兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。它是一種可逆的、特異性的、主 要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴制劑同時(shí)使用。本品通過(guò)抑制COMT酶減少左旋多巴代 謝為3-O-甲基多巴（3-OMD）。這使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了腦內(nèi)可利用的左旋 多巴總量，這種作用已在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。臨床試驗(yàn)顯示，左旋多巴加用本品可延長(zhǎng)“開(kāi) ”的時(shí)間達(dá)16%，縮短“關(guān)”的時(shí)間達(dá)24%。本品主要抑制外周組織中的COMT酶。紅細(xì)胞內(nèi)的 COMT抑制作用與本品的血漿濃度密切相關(guān)，這一點(diǎn)證實(shí)了COMT抑制的可逆性。 臨床研究 在兩項(xiàng)Ⅲ期雙盲研究中，對(duì)共376名帕金森癥劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者在給予左旋多巴/多巴脫羧酶 抑制劑的同時(shí)，分別給予恩他卡朋或安慰劑。

【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收 本品吸收的個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間差異很大?？诜酒?00mg，通常約1小時(shí)達(dá)到血漿峰值濃度（Cmax ）。該藥主要經(jīng)首過(guò)代謝分解?？诜蝿┒魉ㄅ蟮纳锢枚葹?5%。 分布 從胃腸道吸收后，本品迅速分布于外周組織，分布容積為20L。約92%的藥物在β期清除，清除 半衰期為30分鐘?？偳宄始s800ml/min. 本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。在治療濃度范圍內(nèi)，人血漿中未結(jié)合的部分約 2%。在治療濃度，本品不置換其它與蛋白廣泛結(jié)合的藥物（如華法林，水楊酸，保泰松，地西 泮），而這些藥物中的任何一種在治療濃度或更高濃度時(shí)亦不會(huì)對(duì)本品產(chǎn)生有顯著意義的置換 。 代謝 少量恩他卡朋的（E）異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)椋╖）異構(gòu)體。（E）異構(gòu)體占恩他卡朋AUC的95%。（Z）異 構(gòu)體和其它微量代謝產(chǎn)物占剩余的5%。 使用人肝微粒體制劑進(jìn)行的體外研究結(jié)果顯示，恩他卡朋能夠抑制細(xì)胞色素P450 2C9（IC50～ 4μM）。恩他卡朋對(duì)其他類(lèi)型的同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A和CYP2C19 ）的抑制作用少或無(wú)。 清除 本品的清除主要通過(guò)非腎臟代謝途徑。據(jù)估計(jì)有80-90%的藥物經(jīng)糞便排泄，但未在人類(lèi)中證實(shí) 。約10-20%的本品通過(guò)尿排泄，僅微量以原型在尿中出現(xiàn)。尿中排出的藥物大部分（95%）與 葡萄糖醛酸結(jié)合。尿中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物僅約1%經(jīng)過(guò)氧化。 患病人群 本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在青年人和老年人相似。輕到中度肝功能不全（Child-Pugh 分級(jí)為A和 B）患者的藥物代謝減慢，吸收期和清除期本品的血漿濃度增加。腎功能不全不影響本品的藥 代動(dòng)力學(xué)，但是對(duì)正在接受透析治療的患者應(yīng)考慮延長(zhǎng)給藥間隔。

【有 效 期】36  月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】H20090316。

【生產(chǎn)企業(yè)】Orion Corporation(芬蘭)。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）