利塞膦酸鈉片(積華固松)用于治療和預防婦女絕經后的骨質疏松癥。利塞膦酸鈉片的主要成份是什么？

利塞膦酸鈉片(積華固松)的主要成份為利塞膦酸鈉?；瘜W名：2-（3-吡啶基）－1－羥基乙烷-1，1－雙膦酸單鈉鹽二倍半水合物。分子式：C7H10NO7P2Na·2.5H2O。分子量：350.14。為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

利塞膦酸鈉能夠與骨中羥磷灰石結合，具有抑制骨吸收的作用。在細胞水平，本品抑制破骨細胞。破骨細胞通常存在于骨表面上，但不具有明顯的吸收活性。對大鼠、狗、小豬進行組織形態(tài)測定，發(fā)現(xiàn)本品可減少骨轉換（活化頻率，即骨組織重構部位被活化的速率）和骨再塑部位的吸收。動物試驗提示，本品可抑制骨質疏松模型大鼠和小型豬的破骨細胞，抑制骨吸收。大鼠和小豬分別經口給予本品（按體表面積折算，劑量分別為人用劑量5mg/㎡的4和25倍，計算方法下同），骨量和骨生物力學強度呈劑量依賴性增加，骨密度的增加與骨生物力學強度呈現(xiàn)正相關，對骨結構和骨礦化無明顯影響。狗經口給予本品（劑量分別為人用劑量的0.35－1.4倍），可促進骨更新單元水平上的骨平衡。狗經口給予本品1mg/kg/天（約為人用劑量的5倍），可延遲骨折愈合。這種作用與其他二膦酸鹽化合物相似，但在0.1mg/kg/天的劑量下不發(fā)生。大鼠本品治療后對骨骼進行組織檢查，結果在高劑量（5mg/kg/天，皮下注射）下也沒有影響骨礦化，也未出現(xiàn)骨軟化。

毒理研究遺傳毒性：本品在沙門氏傷寒菌及大腸桿菌體外回復突變試驗（Ames試驗）、哺乳動物細胞基因突變試驗（CHO/HPRT）、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗中未見基因毒性。CHO細胞染色體裂變試驗中，濃度達到細胞毒水平時（﹥675mcg/ml,存活率6％～7％）出現(xiàn)陽性結果，但在細胞存活率達29％的劑量水平時，未發(fā)現(xiàn)染色體損傷。

生殖毒性：雌性大鼠經口給予本品16mg/kg/天（按體表面積折算，相當于人用劑量30mg/天的5.2倍，下同），排卵受到抑制；劑量為7mg/kg/天（相當于人用劑量的2.3倍），著床減少，雄性大鼠經口給予本品40mg/kg/天，可見睪丸和附睪萎縮、炎性細胞浸潤；大鼠連續(xù)13周經口給予本品16mg/kg/天，也可見睪丸萎縮；犬連續(xù)13周經口給予本品8mg/kg/天（相當于人用劑量的8倍），可見中度至重度的精子生成障礙。這些變化隨給藥劑量的增加和給藥時間延長而趨嚴重。妊娠期大鼠經口給予本品，劑量≥16mg/kg/天（相當于人用劑量的5.2倍）時，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天的劑量下，胎仔體重下降；在7.1mg/kg/天劑量下，見胸骨或顱骨骨化數(shù)明顯增高；在≥16mg/kg/天劑量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明顯增加；在≥3.2mg/kg/天劑量下，可見胚胎腭裂發(fā)生率下降，但該發(fā)現(xiàn)與臨床的相關性尚不清楚。妊娠家兔經口給予本品，劑量達10mg/kg/天（相當于人用劑量的6.7倍）時，未發(fā)現(xiàn)對胚胎骨化產生影響，但14窩中有1窩流產，另外1窩早產分娩。與其他二膦酸類化合物類似，大鼠在交配期與妊娠期給藥，劑量低至3.2mg/kg/天（相當于人用劑量的1倍）可致親代動物分娩期低血鈣癥和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。

致癌性：在104周的致癌研究中，大鼠經口給予本品達24mg/kg/天，未發(fā)現(xiàn)明顯因藥物引起的腫瘤。試驗中，雄鼠高劑量組（24mg/kg/天）因毒性反應較大，于第93周時停止試驗。在大鼠80周的致癌研究中，本品給藥劑量達32mg/kg/天時未發(fā)現(xiàn)明顯因藥物引起的腫瘤。

據(jù)文獻報道，本品的藥代動力學特點如下：吸收本品口服后由上消化道迅速吸收，血藥濃度達峰時間（Tmax）約為服藥后1小時，在一定劑量范圍內（單劑量給藥：2.5～30mg，多劑量給藥：2.5～5mg），吸收呈劑量依賴性。連續(xù)用藥57天內可達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。利塞膦酸鈉片的平均絕對口服生物利用度為0.63％（90％置信限：0.54％～0.75％），與食物同服時生物利用度降低。與空腹給藥相比，早餐前半小時或晚餐后2小時給藥，吸收減少55％；早餐前1小時給藥，吸收減少30％。本品在早餐前至少30分鐘給藥是有效的。分布人體平均穩(wěn)態(tài)分布容積為6.3L/kg。人血漿蛋白結合率約為24％。給大鼠和狗靜脈注射單劑量14C標記的本品，吸收量的大約60％分布到骨組織，其余隨尿液排出，軟組織分布極少，大鼠經多次灌胃后，大約有0.001％～0.01％的本品分布到軟組織。代謝本品在體內無明顯代謝。＾消除口服給藥后，吸收量的約一半在24小時內隨尿排出，未吸收的藥物以原型隨糞便排出。其平均腎清除率為105ml/分，與肌酐清除率之間呈線性關系，而無劑量依賴性。終末半衰期（t1/2）達480h，代表本品從骨組織的解離速率。特殊人群的藥代動力學兒童本品尚未在18歲以下患者中進行藥代動力學研究。性別本品的口服生物利用度和藥代動力學基本上沒有性別差異。老年人老年患者（＞60歲）和年輕患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需調整劑量。腎功能不全本品主要以原形經腎排泄。與腎功能正常的人相比，肌酐清除率約為30ml/分的患者，本品的腎清除率約減少70％。嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/分）的患者慎用本品。肌酐清除率≥30ml/分的患者不需要調整劑量。肝功能不全尚未在肝功能損害的患者中評價過本品的安全性和有效性。

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（實習編輯：孫媛媛）