使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，司他夫定片的藥理毒理是怎樣的？

司他夫定片的藥理毒理：

作用機(jī)制：

司他夫定是胸苷類(lèi)似物，對(duì)體外人類(lèi)細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競(jìng)爭(zhēng)（Ki=0.0083-0.032μM），以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無(wú)3ˊ羥基，從而終止DNA鏈的延長(zhǎng)。三磷酸司他夫定抑制細(xì)胞β和γDNA多聚酶，也顯著減少線(xiàn)粒體DNA的合成。

體外HIV敏感性：使用外周血單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞細(xì)胞株，測(cè)定司他夫定體外抗病毒活性。對(duì)于實(shí)驗(yàn)和臨床分離出的HIV，50％抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(ED50)范圍在：0.009到4mM之間。在體外實(shí)驗(yàn)中，司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用，隨兩個(gè)藥物的濃度比例不同，它們體外的抗病毒作用有時(shí)相加，有時(shí)拮抗。盡管體外HIV對(duì)司他夫定的敏感性已確定，司他夫定對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。

耐藥性：從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對(duì)司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對(duì)HIV。對(duì)它們進(jìn)行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對(duì)HIV對(duì)司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ)，目前尚未確定。同樣，敏感性的臨床意義也不明確。

交叉耐藥：司他夫定治療后從11個(gè)病人中分離出HIV。其中有5個(gè)產(chǎn)生對(duì)齊多夫定的中度耐藥性(9－176倍)；有3個(gè)產(chǎn)生對(duì)去羥肌苷e的中度耐藥性(7—29倍)，此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。

致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項(xiàng)為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(shí)(此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量，即AUC的比例)，均無(wú)發(fā)現(xiàn)致癌作用，當(dāng)司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達(dá)到臨床推薦劑量的250倍和732倍時(shí)，小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。

在Ames試驗(yàn)、大腸桿菌逆向突變?cè)囼?yàn)和CH0／HGPRT哺乳類(lèi)細(xì)胞順向突變?cè)囼?yàn)，無(wú)論有無(wú)代謝活化，司他夫定均無(wú)致突變作用。在體外人類(lèi)淋巴細(xì)胞致畸變?cè)囼?yàn)、小鼠成纖維細(xì)胞試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)，司他夫定均呈陽(yáng)性。無(wú)代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/m1至250μg/m1之間，能增加人類(lèi)淋巴細(xì)胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓細(xì)胞發(fā)生突變。

按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗(yàn)中沒(méi)有造成生育能力損害。

分別在兔和鼠中進(jìn)行了致畸敏感期毒性試驗(yàn)，當(dāng)暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時(shí)，均無(wú)證據(jù)表明有致畸性。當(dāng)給予鼠399倍人類(lèi)的暴露劑量時(shí)，胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這—常見(jiàn)骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加，而當(dāng)給予216倍于人類(lèi)的暴露劑量時(shí)，未觀察到有影響。當(dāng)給予人類(lèi)暴露劑量的216倍時(shí)，可見(jiàn)輕微的種植后丟失，而給予接近135倍量時(shí)，未見(jiàn)有影響。給予399倍的人類(lèi)暴露劑量時(shí)，早期新生鼠(生后4天內(nèi))的死亡率升高，而接近l35倍量時(shí)，新生鼠存活率沒(méi)有影響。鼠的研究表明，司他夫定可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎仔體內(nèi)，胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動(dòng)物生殖毒性的研究來(lái)推測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)。

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（實(shí)習(xí)編輯：李偉君）