使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，那么，齊多夫定膠囊的藥理毒理是怎樣的？

齊多夫定膠囊的藥理毒理：

藥理作用：

齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3'-羥基（-OH）被疊氮基（-N3）取代。在細(xì)胞內(nèi)，齊多夫定在酶的作用下轉(zhuǎn)化為其活性代謝物齊多夫定5'-三磷酸酯（AztTP）。AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5'-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5'-3'磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止?；钚源x物AztTP還是細(xì)胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據(jù)報(bào)道可嵌入到體外培養(yǎng)細(xì)胞的DNA中。

毒理研究：

重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)灌服本品6個(gè)月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當(dāng)于臨床劑量下的100倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)貧血。猴連續(xù)給與本品3個(gè)月或6個(gè)月，34-300mg/kg/日組動(dòng)物出現(xiàn)貧血，給藥6個(gè)月時(shí)可見骨髓變化及末梢紅細(xì)胞形態(tài)輕微變異。

遺傳毒性：齊多夫定對(duì)小鼠5178Y/K+/-淋巴細(xì)胞有致突變性，體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果陽性，對(duì)體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。單次給藥的大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)結(jié)果陰性。

生殖毒性：

雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計(jì)）時(shí)，對(duì)生育力（受孕率）未見影響。

大鼠和家兔給予本品500mg/kg/日未見致畸作用。大鼠給予本品150mg/kg/日或450mg/kg/日導(dǎo)致胚胎毒性，表現(xiàn)為吸收胎增加。該試驗(yàn)中大鼠的血藥峰濃度為臨床推薦劑量（每4小時(shí)100mg）下人血漿穩(wěn)態(tài)峰濃度的66-226倍，家兔為12-87倍。在體外小鼠受精卵細(xì)胞試驗(yàn)中，本品給藥產(chǎn)生劑量依賴性的胚泡形成減少。在另一項(xiàng)致畸試驗(yàn)中，大鼠給予本品3000mg/kg/日（接近大鼠灌服半數(shù)致死量3683mg/kg），導(dǎo)致明顯的母體毒性和胎仔畸形增加。這一劑量的血藥峰濃度是人血藥峰濃度的350倍（其AUC約為人每日給予600mg時(shí)的300倍），本試驗(yàn)在600mg/kg/日以下劑量未見致畸作用。

在一項(xiàng)HIV感染孕婦進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照中，本品和安慰劑組的母親所產(chǎn)嬰兒的先天畸形發(fā)生率相似。

致癌性：小鼠和大鼠分別給予本品三個(gè)劑量（每組雌、雄各60只），開始時(shí)小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。在小鼠試驗(yàn)中，19個(gè)月后，高劑量組7只動(dòng)物出現(xiàn)陰道腫瘤（5例非轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉），中劑量組1只動(dòng)物的陰道出現(xiàn)遲發(fā)性鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤。低劑量組動(dòng)物未見陰道腫瘤。兩種動(dòng)物的不同性別中均未見其他腫瘤。在發(fā)生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計(jì)），分別為臨床推薦劑量（每4小時(shí)100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。

在小鼠還進(jìn)行了兩個(gè)特殊的致癌試驗(yàn)。一個(gè)試驗(yàn)從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續(xù)給藥至產(chǎn)后24個(gè)月。該試驗(yàn)齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個(gè)月后，可見（仔鼠）陰道腫瘤發(fā)生率增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生率增加。這些發(fā)現(xiàn)與小鼠經(jīng)口給藥的標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)結(jié)果一致。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，孕鼠妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠時(shí)體重計(jì)，約為1000mg/kg，以足孕時(shí)體重計(jì)，約為450mg/kgJ），結(jié)果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發(fā)生率增加。尚不清楚嚙齒類動(dòng)物致癌癥性試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)人類腫瘤的發(fā)生有多大的預(yù)見性。

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（實(shí)習(xí)編輯：李建雄）