使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，阿立哌唑片藥理毒理是怎樣的？

阿立哌唑片藥理毒理：藥理作用

阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體以及5-HT重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是D2受體和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。

與其它具有抗精神分裂癥的藥物一樣，阿立哌唑的作用機(jī)制尚不清楚。但目前認(rèn)為是通過(guò)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及5-HT2A受體的拮抗作用的介導(dǎo)而產(chǎn)生。與其它受體的作用可能產(chǎn)生阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對(duì)α1受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現(xiàn)象。

毒理研究

重復(fù)給藥毒性

在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長(zhǎng)期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg[以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計(jì)，相當(dāng)于人在MRHD時(shí)暴露量的7～14倍]的致癌性研究中，動(dòng)物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對(duì)白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評(píng)中未見視網(wǎng)膜變性。尚未進(jìn)行作用機(jī)制的進(jìn)一步研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。

遺傳毒性

在有或無(wú)代謝活化時(shí)，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無(wú)代謝活化時(shí)使畸變數(shù)目增加。在體小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無(wú)關(guān)的機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果為陰性。

生殖毒性

雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動(dòng)情周期紊亂及黃體增加，但未見對(duì)生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個(gè)交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對(duì)生育力的影響。

動(dòng)物研究中，阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天[以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍]處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長(zhǎng)。胎兒發(fā)育輕微延遲，表現(xiàn)為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對(duì)胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結(jié)及膈疝發(fā)生率增加（其它劑量組未見該現(xiàn)象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現(xiàn)低發(fā)生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg劑量組發(fā)現(xiàn)（子代）陰道開口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對(duì)雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見母體毒性，但沒(méi)有證據(jù)提示這些對(duì)發(fā)育的影響是母體毒性所繼發(fā)的。妊娠家兔在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的2、3和11倍；以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別相當(dāng)于6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產(chǎn)率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節(jié)融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。

大鼠于圍產(chǎn)期（從妊娠第17天到產(chǎn)后21天）經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長(zhǎng)，死產(chǎn)增多，幼仔體重降低（持續(xù)到成年）以及存活率下降。

致癌性

在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進(jìn)行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F(xiàn)344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計(jì)，為人MRHD暴露量的0.1～0.9倍；以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人MRHD的0.5～5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人MRHD的3倍）時(shí)，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人MRHD的19倍）時(shí)，腎上腺皮質(zhì)癌及混合腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加。

長(zhǎng)期給予其它抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物的垂體和乳腺的增生性改變，并認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒(méi)有測(cè)定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥下，連續(xù)給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥下，連續(xù)給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。

藥物濫用與依賴性

在人體上尚未進(jìn)行阿立哌唑?yàn)E用、耐受或軀體依賴的系統(tǒng)性研究。在猴軀體依賴研究中，突然停藥觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗(yàn)中未見出現(xiàn)藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統(tǒng)，不可能在此有限經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一旦上市將被誤用、轉(zhuǎn)用和/或?yàn)E用。因此，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估病人的藥物濫用史，密切觀察這種病人有無(wú)濫用（如，產(chǎn)生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求的行為）征兆。

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（實(shí)習(xí)編輯：李建雄）