使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，那么，氟伐他汀鈉緩釋片藥理毒理是怎樣的？

氟伐他汀鈉緩釋片藥理毒理：藥物分類：HMG-CoA還原酶抑制劑。

氟伐他汀是一個(gè)全合成的降膽固醇藥物，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，可與HMG-CoA還原酶競爭，抑制HMG-CoA轉(zhuǎn)化為3-甲基-3,5-二羥戊酸，而3-甲基-3，5-二羥戊酸是甾醇包括膽固醇的前體物質(zhì)。本品的作用部位主要在肝臟，具有抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度的作用。

在高膽固醇血癥和混合性血脂紊亂的患者中，本品可以減少總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。在使用藥物2周內(nèi)出現(xiàn)良好的治療效果，從治療開始4周之內(nèi)出現(xiàn)最大的效應(yīng)，此效應(yīng)在整個(gè)治療過程中持續(xù)存在。

臨床前安全性資料

急性毒性

氟伐他汀在小鼠的LD50大于2g/kg，在大鼠的LD50大于0.7g/kg。

重復(fù)劑量毒性

在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及倉鼠中進(jìn)行了深入的毒性研究，評價(jià)氟伐他汀的安全性。研究結(jié)果與HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)果相同，例如嚙齒類動(dòng)物非腺型胃部的細(xì)胞增生和過度角化，狗出現(xiàn)白內(nèi)障，嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)肌病，大多數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物的肝臟出現(xiàn)輕微的變化，狗、倉鼠和猴子的膽囊出現(xiàn)變化，大鼠甲狀腺重量增加，倉鼠睪丸出現(xiàn)病變。尚無試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，氟伐他汀和其它此類藥物對狗CNS血管及變性方面有所影響。

致癌性

以每天6、9、18mg/kg的給藥劑量（一年后將劑量增加到每天24mg/kg）進(jìn)行的一項(xiàng)大鼠致癌性研究，以獲得最大耐受劑量。在這樣的給藥劑量下，相當(dāng)于人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的9、13和26-35倍。在每天24mg/kg的劑量水平下，出現(xiàn)胃前鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤和胃前癌的機(jī)率非常低。此外，對于每天按18-24mg/kg給藥的雄性大鼠，甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤以及甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的發(fā)病率有所升高。

以每天0.3、15、30mg/kg的給藥劑量進(jìn)行小鼠致癌性研究，與大鼠致癌性研究一樣，在每天30mg/kg劑量下的雄性和雌性小鼠以及在每天15mg/kg的雌性小鼠，其胃前鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤的機(jī)率明顯增加。在這樣的給藥劑量下，相當(dāng)于人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的0.2、10和21倍。

大鼠和小鼠出現(xiàn)胃前腫瘤是由于動(dòng)物的胃部長期與氟伐他汀直接接觸而導(dǎo)致細(xì)胞增生，而不是藥物具有致癌作用。給予氟伐他汀后，大鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤發(fā)生率有所增加，這與其他HMG-CoA還原酶抑制劑的試驗(yàn)結(jié)果相同。與其他HMG-CoA還原酶抑制劑不同的是，氟伐他汀鈉并未導(dǎo)致肝臟腫瘤發(fā)生率增加。

致突變性

通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是否存在大鼠肝臟代謝活性，氟伐他汀均沒有出現(xiàn)致突變性。主要試驗(yàn)包括：采用鼠傷寒沙門氏菌或大腸桿菌的突變菌株進(jìn)行的微生物突變試驗(yàn)；BALB/3T3的惡性變異分析；大鼠肝細(xì)胞的異常DNA合成；V79中國倉鼠細(xì)胞染色體異常；HGPRTV79中國倉鼠細(xì)胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠體外試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)致突變性。

生殖毒性

在一項(xiàng)生殖毒性動(dòng)物試驗(yàn)中，雌性大鼠的給藥劑量分別為每天0.6、2、6mg/kg，雄性大鼠的給藥劑量分別是2、10、20mg/kg，氟伐他汀沒有出現(xiàn)任何生殖毒性。在一項(xiàng)對大鼠（1、12以及36mg/kg）和兔子（0.05、1以及10mg/kg）進(jìn)行的致畸試驗(yàn)中，結(jié)果顯示氟伐他汀在高劑量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一項(xiàng)對雌性大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，在大鼠懷孕后期到斷奶分別按每天12和24mg/kg的劑量給予氟伐他汀，結(jié)果導(dǎo)致在產(chǎn)前和產(chǎn)后的母體死亡，并伴有子代死亡。在每天2mg/kg低劑量給藥下，對母代和子代均沒有影響。

另一項(xiàng)試驗(yàn)是在懷孕晚期和哺乳期早期的給藥劑量分別為每天2、6、12以及24mg/kg，試驗(yàn)結(jié)果與前一個(gè)試驗(yàn)相似。在第三項(xiàng)試驗(yàn)中，在懷孕晚期至斷乳期間，分別在同時(shí)給予3-甲基-3，5-二羥戊酸或不給予3-甲基-3，5-二羥戊酸的條件下按每天12和24mg/kg劑量給予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羥戊酸為HMG-CoA的衍生物，對于膽固醇的生物合成有重要的影響。同時(shí)給予3-甲基-3，5-二羥戊酸完全可預(yù)防心臟毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期內(nèi)藥理作用增強(qiáng)的結(jié)果。

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（實(shí)習(xí)編輯：王博英）