瑞舒伐他汀鈣片在Child-Pugh評(píng)分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。那么，瑞舒伐他汀鈣片的藥理毒理如何？下面讓小編為你介紹吧。

瑞舒伐他汀鈣片的藥理毒理是：

藥理作用：

瑞舒伐他汀是一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動(dòng)物試驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀能增加細(xì)胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增強(qiáng)對(duì)LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。

對(duì)于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異常患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對(duì)于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對(duì)心血管發(fā)病率與死亡率的影響。

毒理研究：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：幾個(gè)同類藥物的犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤。與本類藥物結(jié)構(gòu)相似的一個(gè)藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。

1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而安樂死，可見脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍）時(shí)，連續(xù)給藥1年，未見對(duì)視網(wǎng)膜的影響。

遺傳毒性：瑞舒伐他汀在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：在大鼠生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）未見對(duì)生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)1個(gè)月，睪丸中可見巨精細(xì)胞（Spermatidicgiantcell）。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，可見巨精細(xì)胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當(dāng)于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。

雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。

大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當(dāng)），可見胎仔存活率降低，母體動(dòng)物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當(dāng)）

致癌性：在大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動(dòng)物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。

在小鼠107周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

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(實(shí)習(xí)編輯：盧錦銳)