使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，那么，辛伐他汀片的藥理毒理是怎樣？

辛伐他汀片的藥理毒理是：辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的濃度。LDL由極低密度脂蛋白（VLDL）形成，主要通過高親和力的LDL受體分解代謝。辛伐他汀降低LDL-C的機制主要包括：降低VLDL膽固醇的濃度，誘導(dǎo)LDL受體，導(dǎo)致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝。辛伐他汀治療期間，載脂蛋白B（apoB）的水平也顯著下降。由于每個LDL微粒含有一分子的apoB，而且apoB也很少會出現(xiàn)在其他的脂蛋白中，這也提示了辛伐他汀不僅能使膽固醇從LDL中丟失，同時還能降低循環(huán)中的LDL微粒的濃度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白固醇（HDL-C）的濃度和降低血漿甘油三酯（TG）。這些均可以導(dǎo)致總膽固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

動物試驗、病理學(xué)和臨床研究都已經(jīng)證明了LDL-C在動脈粥樣硬化中的作用。流行病學(xué)的研究表明高濃度的總膽固醇、LDL-C、apoB是冠心病的危險因素而較高的HDL-C和apoA-I水平會降低風(fēng)險。

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中約為3.8g/kg，在大鼠中約為5g/kg。

給多種動物服用大劑量辛伐他汀以及相關(guān)的類似物，顯示出一些組織改變。鑒于使用的劑量很大，而且這些藥物具有抑制甲羥戊酸合成的功效，同時靶酶在維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著基本作用，因此這些改變的出現(xiàn)并非意外。從這些改變中獲得的大量資料表明，它們是這些藥物的生化作用在量效曲線高端上的超常表現(xiàn)。因此，大鼠肝臟的形態(tài)學(xué)改變，大鼠和小鼠賁門竇鱗狀上皮增生，以及家兔的肝臟毒性，全都被證實與HMG-CoA還原酶受到抑制直接相關(guān)。

用狗進行的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量辛伐他汀會引起白內(nèi)障，盡管發(fā)生率非常低。雖然在血清脂質(zhì)水平下降的程度與白內(nèi)障的生成之間沒有明顯的聯(lián)系，但是已經(jīng)觀察到在辛伐他汀和有關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑引發(fā)白內(nèi)障與藥物的高血清水平之間存在著一致的關(guān)系。

對狗給予辛伐他汀最小致白內(nèi)障劑量一日50mg/kg，藥物的血清濃度（以總抑制劑表示）比人預(yù)期接受最大治療劑量1.6mg/kg（按50kg體重男子每日服用80mg計算）時的血清濃度高5倍。

在接受了辛伐他汀的狗中觀察到血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。約有10-40%接受了該受試藥物的狗出現(xiàn)這種情況，血清轉(zhuǎn)氨酶或以緩慢的低水平形式升高或-過性的急速升高。在這些出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的狗中未發(fā)現(xiàn)任何疾病的癥狀；盡管繼續(xù)給藥，轉(zhuǎn)氨酶水平的升高也沒有導(dǎo)致明顯的肝臟壞死。在所有接受了辛伐他汀處理的狗中，未觀察到它們的肝臟有任何組織病理學(xué)方面的改變。

用狗進行的兩項辛伐他汀安全性研究中發(fā)現(xiàn)有睪丸變性。由于這些作用的重復(fù)性差而且與劑量、血清膽固醇水平或處理的持續(xù)時間無關(guān)，因此，為闡明這些變化而設(shè)計的特殊研究并未獲得成功。對狗給予辛伐他汀一日50mg/kg長達2年的研究中未發(fā)現(xiàn)任何對睪丸的影響。

在一項給予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日兩次的研究中，觀察到骨骼肌的壞死，但對于大鼠而言，這一劑量是致死劑量。

生殖與發(fā)育的毒性：

在對大鼠和家兔給予最大耐受劑量時，辛伐他汀沒有引起胎兒畸形，而且對生育力、生殖功能或新生兒的發(fā)育也沒有影響。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羥酸化代謝產(chǎn)物會導(dǎo)致母體體重下降、胎兒吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代謝產(chǎn)物繼續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，胎兒吸收和骨骼肌畸形是僅發(fā)生于嚙齒類動物并屬于母體毒性（前胃損害并伴有母體體重下降）的繼發(fā)反應(yīng)，極少的可能是直接作用于發(fā)育中的胎兒的結(jié)果。雖然沒有使用辛伐他汀做過試驗，但懷孕大鼠使用其他類似的HMG-CoA還原酶抑制劑每日80mg/kg和400mg/kg（根據(jù)體表面積mg/m[sup]2[/sup]，分別是最大治療推薦劑量的10倍和52倍）的研究結(jié)果顯示它能降低胎兒的血漿甲羥戊酸水平。

遺傳毒性以及致癌性：

針對辛伐他汀及L-654，969已經(jīng)進行了一系列范圍廣泛的體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗。這些試驗包括對微生物的誘變、哺乳類動物細胞的誘變、單鏈DNA斷裂的分析和染色體畸變的試驗。這些研究結(jié)果未能提供辛伐他汀或L-654，969與遺傳物質(zhì)之間存在相互作用的證據(jù)，這些研究是在體外分析系統(tǒng)中受試的最高可溶性無細胞毒性的濃度下，或在體內(nèi)最大耐受劑量下進行的。

起初在大鼠和小鼠中，對辛伐他汀的致癌性研究所采用的劑量范圍為每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何組織中沒有證據(jù)顯示出現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤類型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的16倍）的雌性大鼠中，甲狀腺濾泡細胞腺瘤的發(fā)病率有統(tǒng)計學(xué)顯著性（p≤0.05）的升高。這種良性腫瘤僅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受較低劑量（最高到每日5mg/kg）的雌性大鼠中未見有類似的改變。這些腫瘤是辛伐他汀介導(dǎo)雌性大鼠甲狀腺激素清除率增高的繼發(fā)性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有組織中都沒有發(fā)現(xiàn)其它腫瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)顯著性的升高。

這兩項研究的資料表明，在所有劑量水平均發(fā)生了賁門竇的鱗狀上皮細胞增生。胃的這些改變僅限于某種解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)未在人中發(fā)現(xiàn)。但對其它部位的相同細胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直腸連接處）沒有影響。

在接受辛伐他汀高達每日400mg/kg（按人的體重為50kg計算，相當于人的最大推薦劑量的250倍）的小鼠中，進行了另一項為期73周的致癌性研究，結(jié)果顯示肝細胞腺瘤和肝細胞癌、肺腺瘤以及副淚腺腺瘤的發(fā)生率升高。通過該研究以及另一項起初在小鼠中進行的92周致癌性研究所得結(jié)果確定了無作用劑量為每日25mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的16倍）。

在接受辛伐他汀劑量范圍為每日50mg/kg至每日100mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的31至63倍）的大鼠中進行了一項為期106周的致癌性研究，結(jié)果表明肝細胞腫瘤的發(fā)生率表現(xiàn)出與用藥相關(guān)的升高。無作用劑量每日25mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的16倍）與以前進行的致癌性研究結(jié)果相同。同時，還觀察到甲狀腺增生的發(fā)生率升高；不過，這一結(jié)果與以前的發(fā)現(xiàn)是一致的，即這是一種種屬特異性的反應(yīng)，它對人沒有影響。

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（實習(xí)編輯：李建雄）