藥理毒理是藥物的基礎，使用前一定要留意清楚。那么，硫酸茚地那韋膠囊的藥理毒理是怎樣？

硫酸茚地那韋膠囊的藥理毒理是：

硫酸茚地那韋膠囊是一種特異性蛋白酶抑制劑，能有效對抗人類免疫缺陷病毒（HIV-1）。茚地那韋抑制純化的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其對HIV-1的選擇性大約是HIV-2的10倍。茚地那韋與蛋白酶的活性部位直接結合，因而是蛋白酶的競爭性抑制劑。這種競爭性結合阻礙了病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋白的裂解過程，由此產(chǎn)生的不成熟的病毒顆粒不具有感染性，無法建立新一輪感染。茚地那韋對其它真核生物蛋白酶（包括人腎素、組織蛋白酶D、彈性蛋白酶和Xa因子）無明顯抑制作用。微生物學在被HIV-1細胞水平變異株（LAI，MN和RF）感染的人T淋巴細胞培養(yǎng)基中，濃度為50～100nM的茚地那韋（IC95）能抑制95%的病毒擴散（與未用藥的病毒感染對照組相比）。用親巨噬細胞HIV-1變異株（SF162）感染的人原始單核/巨噬細胞培養(yǎng)體系中，用藥后也可見到類似結果。另外，在用不同的主要的HIV-1病毒分離株感染的人外周血單核細胞（經(jīng)分裂素刺激后）培養(yǎng)體系中，濃度為25～100nM的茚地那韋可抑制95%病毒擴散。這些病毒分離株包括那些對利托那韋在內(nèi)的逆轉錄酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的病毒株。在用HIV-1變異株LAI感染的人T淋巴細胞培養(yǎng)系中，加入茚地那韋和齊多夫定或二脫氧肌苷，或一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑共同孵育，可觀察到協(xié)同抗逆轉錄病毒作用。耐藥性在有些患者中，茚地那韋對病毒RNA水平抑制的能力有所下降，但CD4細胞計數(shù)仍經(jīng)常維持在高于治療前水平。對病毒RNA抑制能力的喪失與體內(nèi)易感病毒被耐藥變異株取代有關。耐藥性的發(fā)生與病毒基因組突變的累積作用有關，病毒基因組的突變導致病毒蛋白酶的氨基酸被替換。當用低于推薦劑量每天2.4g的茚地那韋開始治療時，更易觀察到對病毒RNA復制抑制力的降低。因此，應以茚地那韋推薦劑量開始治療，以增加對病毒復制的抑制能力，防止耐藥株的產(chǎn)生。交叉耐藥性對茚地那韋耐藥的HIV-1患者，對其它的HIV蛋白酶抑制劑也會出現(xiàn)不同程度不同表現(xiàn)的交叉耐藥性，包括對利托那韋和沙奎那韋。在茚地那韋和利托那韋之間存在完全交叉耐藥，然而，在不同個體間，對沙奎那韋的交叉耐藥性不同。已報道許多與利托那韋和沙奎那韋耐藥性有關的蛋白酶氨基酸的替換也與茚地那韋的耐藥性有關。聯(lián)合使用茚地那韋和一種核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑（患者即往未使用過的核苷酸類似物），可能會減少對茚地那韋和核苷酸類似物耐藥性的發(fā)生。

動物毒理學：a.急性毒性大鼠和小鼠口服茚地那韋的LD50大約是＞500mg/kg，靜脈用藥小鼠LD50是≥5000mg/kg，大鼠LD50是＞5000mg/kg。b.慢性毒性大鼠用茚地那韋每天≥50mg/kg治療，尿中可見結晶體（與原型藥相符合）。猴用藥量至40mg/kg每天兩次時，未見結晶尿。但曾經(jīng)觀察到，有一只猴在用藥量至160mg/kg每天兩次時，發(fā)生結晶尿。狗用藥量增至每天40mg/kg時，未觀察到結晶尿；但有一只狗，用藥量每天80mg/kg時，發(fā)生結晶尿。目前認為結晶尿的出現(xiàn)與藥物引起的腎損傷并無關系，在這些動物中未觀察到血漿肌苷或尿素氮的升高。給予大鼠至每天640mg/kg的茚地那韋，持續(xù)用藥53周；給狗至每天80mg/kg，持續(xù)用藥53周；猴160mg/kg每天兩次，用藥5周；均未觀察到腎臟的組織學改變。大鼠用茚地那韋每天≥160mg/kg；可見甲狀腺素清除率增加，以致甲狀腺重量增加，甲狀腺濾泡細胞過度增生。大鼠用藥量每天≥40mg/kg時，肝重量增加；用藥量每天≥320mg/kg時，合關出現(xiàn)肝細胞腫脹。大鼠用藥量直到增至每天640mg/kg時，仍見到類似改變，但未見到肝損害的組織學證據(jù)。c.致癌作用在小鼠和大鼠中進行致癌性研究：在小鼠中未觀察到任何種類的腫瘤發(fā)生率的提高。雄性和雌性小鼠茚地那韋的最高實驗劑量分別是每天480mg/kg和每天640ng/kg，這兩種劑量產(chǎn)生的日組織暴露濃度約相當于人服用推薦劑量的1.7和2.6倍。大鼠（雄性和雌性）服用最高實驗劑量每天640mg/kg后，可見甲狀腺瘤的發(fā)生率增高。在最高劑量條件下，大鼠的日組織暴露濃度高于人日組織暴露濃度的1.3～2.3倍。d.致突變作用在體外微生物致突變（Ames）實驗中，DNA裂解的體外堿洗脫化驗、體內(nèi)和體外染色畸變分析和體外哺乳動物細胞致突變分析等研究中，均無證據(jù)顯示茚地那韋有致突變性或基因毒性。e.對生殖系統(tǒng)的影響用藥劑量至每天640mg/kg時，在雌性大鼠中未觀察到茚地那韋對交配、繁殖或胚胎存活有與治療相關性影響，在雄性大鼠中未觀察到對交配行為的與治療相關的影響。這種劑量產(chǎn)生的組織暴露濃度相當于或高于臨床劑量所產(chǎn)生的組織暴露濃度。另外，用藥的雄性大鼠與未用藥的雌性大鼠交配后，未觀察到對雌性大鼠受精及繁殖力的與治療相關的影響。f.對發(fā)育的影響發(fā)育影響研究在大鼠、兔、狗中進行，（用藥劑量可產(chǎn)生相當于或稍高于人服用推薦劑量的組織暴露濃度），表明無藥物致畸性的證據(jù)。在大鼠中未見到治療相關的外在或內(nèi)臟器官改變。大鼠用藥量每天≥160mg/kg（低于或等于人組織暴露濃度），與對照組比觀察到治療組多肋骨數(shù)的發(fā)生率增高，用藥量至每天640mg/kg（相當于或略高于人組織暴露濃度）時，多頸肋的發(fā)生率增高。在兔和狗中，未見到治療相關性的外在、內(nèi)臟或骨骼改變。在所有3種動物中，未見到對胚胎/胎兒存活或胎兒重量的治療相關性影響。在大鼠和狗的子宮中，觀察到高濃度的茚地那韋，但在兔的子宮中則很低。研究表明，給予哺乳期大鼠茚地那韋每天40或640mg/kg時，乳汁中有茚地那韋。

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（實習編輯：李嘉穎）