使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，那么，麥考酚鈉腸溶片的藥理毒理如何？

麥考酚鈉腸溶片的藥理毒理：藥理作用

麥考酚鈉是麥考酚酸(MPA)的鈉鹽。麥考酚酸(MPA)是一種選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的次黃嘌呤單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，能夠抑制烏嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑而不損傷DNA的合成。

麥考酚酸(MPA)對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制作用較對(duì)其他細(xì)胞強(qiáng)，因?yàn)門、B淋巴細(xì)胞的增生只能依靠經(jīng)典途徑合成嘌呤，其他細(xì)胞還可以通過補(bǔ)救途徑合成。因此．麥考酚酸(MPA)的作用是對(duì)鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(干擾細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和靜止期的T淋巴細(xì)胞)的補(bǔ)充。

毒理研究

麥考酚鈉對(duì)大鼠和小鼠的毒性研究中，主要的影響器官是造血和淋巴系統(tǒng)。產(chǎn)生上述毒性作用的系統(tǒng)暴露水平等于或小于腎移植患者麥考酚鈉推薦治療劑量(1.44克/天)的臨床暴露水平。

麥考酚鈉的非臨床毒性特點(diǎn)看起來與人體暴露于麥考酚酸(MPA)所觀察到的不良事件一致，目前后者所提供的安全性資料對(duì)于患者人群的相關(guān)性更強(qiáng)。

口服40mg/kg/天的麥考酚鈉對(duì)雄性大鼠的生殖力沒有影響。20mg/kg的劑量對(duì)于雌性大鼠的生殖力亦無作用。這些劑量是臨床推薦劑量的5-9倍。

在劑量為1mg/kg的麥考酚鈉對(duì)大鼠的致畸研究中，可以觀察到子代的畸形，如無眼、露腦、臍疝。該劑量的系統(tǒng)暴露相當(dāng)于麥考酚鈉治療劑量(1.44克/天)臨床暴露的0.05倍。麥考酚酯鈉鹽和麥考酚酸嗎乙酯在致畸潛在危險(xiǎn)中沒有相關(guān)的定性或定量差異。

單一劑量口服MPA在大鼠中耐受尚可(LD50為350-700mg/kg)，在小鼠或猴子中能很好耐受(LD50超過1000mg/kg)，在家兔中能非常好的耐受(LD50超過6000mg/kg)。

有5項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)麥考酚鈉的潛在基因毒性進(jìn)行了測(cè)定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脫氧核苷激酶實(shí)驗(yàn)、V79中國(guó)倉鼠細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核實(shí)驗(yàn)中，麥考酚酸(MPA)是致突變劑；在細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)和人淋巴細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，麥考酚鈉沒有基因毒性。對(duì)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生基因毒作用的最低劑量可產(chǎn)生約3倍于麥考酚鈉對(duì)腎移植患者臨床受試劑量(1.44克/天)的系統(tǒng)暴露(AUC或Cmax)。

所觀察到的麥考酚鈉的致突變作用很可能是由于細(xì)胞中用來合成DNA的各種核苷的相對(duì)豐度出現(xiàn)了變化。

在一項(xiàng)為期104周的大鼠口服致癌性研究中，每天9mg/kg的麥考酚鈉無致癌作用。最高受試劑量可導(dǎo)致約0.6-1.2倍于腎移植患者推薦劑量(1.44克/天)的系統(tǒng)暴露。在嗎替麥考酚酯對(duì)大鼠進(jìn)行的平行研究中，亦觀察到類似的結(jié)果。在一項(xiàng)為期26周對(duì)P53雜合子轉(zhuǎn)基因小鼠模型的口服致癌性實(shí)驗(yàn)中，每天200mg/kg的麥考酚鈉并沒有致癌作用。由于上述模型的經(jīng)驗(yàn)有限，這些結(jié)果目前尚不能被明確評(píng)價(jià)。

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（實(shí)習(xí)編輯：李建雄）