蘋果酸舒尼替尼膠囊，主要成分是蘋果酸舒尼替尼，有效用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。那么，蘋果酸舒尼替尼膠囊的說明書有哪幾點？請詳細(xì)說明？

蘋果酸舒尼替尼膠囊是處方藥，詳細(xì)說明書有如下幾點：

【主要成份】蘋果酸舒尼替尼。

【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。

【適應(yīng)癥/功能主治】1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST），2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。

【用法用量】本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。與食物同服或不同服均可。

【禁忌】對本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過敏者禁用。

【注意事項】

尚缺乏充分的中國人群臨床研究數(shù)據(jù)，建議在有本品使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

左心室功能障礙

若出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)，建議停止使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分?jǐn)?shù)小于50%以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20%的患者也應(yīng)停止本品治療和/或減低劑量。

接受舒尼替尼治療的患者中出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降的人數(shù)多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209例（11%）患者和3/102例(3%）患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)低于正常值下限(LLN)。舒尼替尼組22例LVEF改變的患者中有9例未經(jīng)處理自行恢復(fù)；5例患者經(jīng)處理后恢復(fù)正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例患者結(jié)束研究但沒有恢復(fù)情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）患者出現(xiàn)3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例患者未接受研究藥物進(jìn)一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現(xiàn)3級LVEF下降。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中，兩組各有1例患者。

【兒童用藥】尚無本品用于兒童患者的安全性和有效性臨床研究

【老年患者用藥】接受本品治療的825例胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者中有277例（34%）年齡在65歲或65歲以上。未發(fā)現(xiàn)年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面存在差異。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠分類D由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產(chǎn)生不良作用。未在孕婦中對本品進(jìn)行充分的、嚴(yán)格對照的研究。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時應(yīng)避孕。在妊娠大鼠（0.3，1.5，3.0，5.0mg/kg/日劑量）和妊娠家兔（0.5，1，5，20mg/kg/日劑量）中評價了舒尼替尼對胚胎的影響。5mg/kg/日劑量時（約為人推薦日劑量[RDD]AUC的5.5倍），觀察到大鼠的胚胎死亡和發(fā)育異常的發(fā)生率明顯增加。家兔實驗中，5mg/kg/日劑量時發(fā)現(xiàn)胚胎死亡發(fā)生率明顯增加，當(dāng)劑量&ge;1mg/kg/日時（約為人推薦日劑量50mg/日時AUC的0.3倍）發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。對發(fā)育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發(fā)生率增加。家兔實驗中，1mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC的2.7倍）劑量觀察到唇裂和腭裂。大鼠實驗中，當(dāng)劑量&le;3mg/kg/日時（約為人推薦日劑量的2.3倍）未見胎仔流產(chǎn)或畸形。哺乳婦女

【藥物相互作用】CYP3A4抑制劑：CYP3A4強抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的合并用藥。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應(yīng)用時，需要考慮降低本品劑量。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時給予CYP3A4強抑制劑（酮康唑），可導(dǎo)致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax和AUC0-&infin;分別增加49%和51%。舒尼替尼與CYP3A4酶系強抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）同時應(yīng)用時，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應(yīng)用時，需要考慮降低本品劑量。CYP3A4誘導(dǎo)劑：CYP3A4誘導(dǎo)劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小誘導(dǎo)作用的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼，同時給予CYP3A4強誘導(dǎo)劑（利福平），可導(dǎo)致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax和AUC0-&infin;分別降低23%和46%。

【藥物過量】處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療本品過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時，應(yīng)采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。已完成的臨床研究中未有本品藥物過量的報告。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，最少給藥5天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應(yīng)征象包括肌肉協(xié)調(diào)障礙、搖頭、活動減退、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長治療持續(xù)時間時也觀察到死亡及相似的毒性反應(yīng)征象。

【藥理毒理】藥理作用蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進(jìn)行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR&alpha;和PDGFR&beta;)、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）。生化和細(xì)胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細(xì)胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細(xì)胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達(dá)受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內(nèi)試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFR&beta;、VEGFR2、KIT）的磷酸化進(jìn)程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外實驗結(jié)果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表達(dá)失調(diào)的腫瘤細(xì)胞生長，體內(nèi)試驗結(jié)果表明其能抑制PDGFR&beta;-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。毒理研究重復(fù)給藥毒性：一項3個月的猴重復(fù)給藥試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統(tǒng)的影響，12mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍）觀察到卵巢變化（卵泡發(fā)育下降）；在&ge;2mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍）觀察到子宮變化（子宮內(nèi)膜萎縮）。在一項9個月的猴重復(fù)給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3，1.5和6mg/kg/日劑量，連續(xù)給藥28天，停藥14天，6mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]AUC的0.8倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應(yīng)水平；9個月的研究中無毒性效應(yīng)劑量水平為1.5mg/kg/日。生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥&le;5.0mg/kg/日劑量未發(fā)現(xiàn)生殖毒性(0.5，1.5，5.0mg/kg/日劑量。

【藥代動力學(xué)】尚缺乏中國人群的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，以下均為來自國外的人體藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)。已在135例健康志愿者和266例實體瘤患者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代動力學(xué)。吸收、分布、代謝和排泄一般在口服給藥后6-12小時（Tmax）舒尼替尼達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。進(jìn)食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%，在100-4000ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積(Vd/F)為2230L.在25-100mg的劑量范圍內(nèi)，血漿藥時曲線下面積(AUC)和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。舒尼替尼主要由細(xì)胞色素P450CYP3A4代謝，產(chǎn)生的主要活性代謝物被CYP3A4進(jìn)一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23-37%。主要通過糞便排泄。在一項[14C]標(biāo)記的舒尼替尼質(zhì)量平衡的人體試驗中，劑量的61%是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，分別代表了合并標(biāo)本中的91.5%、86.4%和73.8%的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發(fā)現(xiàn)?？偪诜宄剩–L/F）為34-62升/小時，患者間的變異系數(shù)為40%。健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60小時和80-110小時。每日重復(fù)給藥后，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內(nèi)舒尼替尼和主要活性代謝物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101ng/mL。每日重復(fù)給藥或按治療方案重復(fù)周期給藥，未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學(xué)有明顯的變化。受試的健康志愿者和實體瘤患者的藥代動力學(xué)相似，包括胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者。特殊群體群體藥代動力學(xué)分析的人口學(xué)數(shù)據(jù)表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態(tài)評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學(xué)沒有臨床相關(guān)性影響。未進(jìn)行舒尼替尼在兒童患者中的藥代動力學(xué)評價。肝功能不全與肝功能正常的受試者相比。

【有效期】24月。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JX20060174。

【批準(zhǔn)文號】H20100777。

【生產(chǎn)企業(yè)】PfizerItaliaS.r.l.(意大利)。

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（實習(xí)編輯：李嘉穎）