慢性重型乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多因素作用的結(jié)果，其病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞廣泛病變和肝細(xì)胞大量壞死導(dǎo)致肝功能衰竭，住院部常見(jiàn)病例、致死率高，目前尚無(wú)公認(rèn)、確切的特效藥或治療手段。阿德福韋酯片(商品名：阿甘定)是目前國(guó)內(nèi)最新的國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯，其與進(jìn)口阿德福韋酯具有良好生物等效性，價(jià)格相對(duì)低廉，為更多的慢性乙肝患者提供治愈機(jī)會(huì)。本品能適用于18-65歲的成年慢性乙肝患者，先從藥理學(xué)角度來(lái)探究其療效起源。

阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBVDNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性

在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。

耐藥性

對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBVDNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。

體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。

交叉耐藥性

在HBVDNA多聚酶基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數(shù)為4.3log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。

體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。

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（實(shí)習(xí)編輯：黃鈺婷）